Барбитураты снотворные препараты. Введение

Снотворными средствами называются вещества, которые либо способствуют засыпанию, либо нормализуют глубину и длительность сна.

Сон необходим для восстановления энергетических ресурсов и нормализации функций ЦНС. Лишение сна животных на 4-6 суток приводит к их гибели. Полагают, что во время сна мозг освобождается от избыточной информации и в то же время происходит ее включение в механизмы памяти, осуществляется стабилизация эмоциональной сферы, а по анаболической теории сон рассматривают как процесс восстановления энергетических ресурсов мозга и организма в целом.

Выделяют фазу медленного (ортодоксального) сна (ФМС) и фазу быстрого (парадоксального) сна (ФПС), характеризующиеся медленными и частыми волнами на ЭЭГ. Они сменяют друг друга несколько раз во время ночного сна. Всего ФМС составляет 75-80%, а ФПС - 20-25% от общей продолжительности сна. ФПС по картине ЭЭГ близка к бодрствованию (поэтому его называют парадоксальным). Считают, что он необходим для ассоциативных процессов и консолидации памяти. У новорожденных ФПС составляет более 50% общей продолжительности сна, у ребенка до 2 лет - 30-40%, от 2 до 5 лет - 20%, от 5 до 13 лет - 15- 20% и у взрослых - 15-25%. Переход от ФМС к ФПС зависит от взаимоотношения активности серотонина и катехоламинов. Полагают, что серотонин участвует в развитии ФМС, а катехоламины-ФПС. В возникновении сна участвуют холингические и ГАМКергические системы.

Многие снотворные средства, особенно барбитураты, меняют структуру сна, укорачивая ФПС. Это ограничивает их использование в детской практике. В основном их назначают подросткам.

Лечение расстройств сна должно быть причинно-обусловленным. Прежде всего следует выяснить вид нарушений сна (затруднение засыпания, частые пробуждения, малая продолжительность сна) и их причины, стремиться их устранить. Например, нарушение сна нередко обусловлено злоупотреблением чаем и кофе, гиподинамией, неправильным питанием (обильный прием пищи на ночь). Расстройство засыпания может быть одним из проявлений невроза. В этом случае ребенку показаны транквилизаторы, а не снотворные.

В качестве снотворных применяют производные барбитуровой кислоты, бензодиазепинов, хиназолинона и крайне редко - альдегиды.

Барбитураты - производные барбитуровой кислоты, различающиеся заместителями у одного из атомов углерода в цикле. В форме кислоты они плохо растворимы в воде, но их натриевые соли хорошо растворяются в ней. Барбитураты делят на три группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его длительности: барбитураты длительного (фенобарбитал, барбитал), средней продолжительности (барбамил, этаминал и циклобарбитал) и ультракороткого (гексенал, тиопентал) действия. Последние применяют в качестве средств для неингаляционного наркоза. В качестве снотворных применяют первые две группы барбитуратов. После приема через рот препаратов длительного действия эффект наступает через 40-60 минут и длится 7-8 часов, а после приема препаратов средней длительности действия эффект развивается через 15-30 минут и длится 4-6 часов.

В механизме действия барбитуратов на ЦНС имеет значение увеличение ими активности ГАМК, ограничивающей процессы возбуждения, и ограничение освобождения активирующих медиаторов. В небольших дозах барбитураты преимущественно влияют на мезодиэнцефалическую ретикулярную формацию, подавляя ее активирующее влияние на кору большого мозга и вызывая седативный эффект. В больших дозах они вызывают снотворный и противосудорожный эффекты. При передозировке возникает глубокое угнетение ЦНС - наркоз .

Назначая барбитураты в качестве снотворных, следует учитывать, что они нарушают структуру сна, укорачивая ФПС. Поэтому при их длительном применении могут возникнуть неврозы. При отмене могут быть феномен «отдачи» - превалирование ФПС и своеобразное проявление абстиненции - бессонница, которая нередко является причиной возникновения лекарственной зависимости.

Барбитураты применяют у детей для понижения возбуждения ЦНС при неврозах, артериальной гипертензии, язвенной болезни. Их антигипертензивное действие рассматривают как следствие спазмолитического влияния на гладкую мускулатуру сосудов, ганглиоблокирующих свойств и угнетения ЦНС.

В печени барбитураты, преимущественно фенобарбитал, индуцируют ферменты, участвующие в обезвреживании экзогенных и эндогенных веществ. В ней происходят пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличение содержания цитохрома Р-450, глюкуронилтрансферазы и других ферментов.

В качестве снотворных барбитураты редко применяют у детей, чаще их используют как противоэпилептические или противосудорожные средства , а также для индукции ферментов печени для профилактики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных.

При назначении барбитуратов возможны нежелательные эффекты: сонливость, атаксия, аллергические дерматиты. После отмены (при длительном применении) возможны отмеченные выше явления лишения в виде бессонницы. Применение барбитуратов опасно при нарушении порфиринового обмена у детей, так как возможна провокация порфиринемии в результате индукции ферментов.

При передозировке барбитуратов или при случайном приеме детьми высоких доз препаратов возникает отравление, характеризующееся развитием коматозного состояния по типу наркоза 3 стадии. Лечение отравленных производят в зависимости от тяжести состояния. При легкой, начальной, стадии отравления производят промывание желудка, введение активированного угля и солевого слабительного с последующим врачебным контролем; при поверхностной коме производят отсасывание содержимого из желудка через введенный в него зонд с последующим введением активированного угля, солевого слабительного, вливанием в вену раствора гидрокарбоната натрия для ощелачивания мочи и увеличения выведения барбитуратов с мочой. При тяжелом коматозном состоянии (расстройство кровообращения, резкое угнетение дыхания) ребенка переводят на искусственную вентиляцию легких, форсируют у него диурез (назначение фуросемида, вливание жидкостей, гидрокарбоната натрия), при необходимости проводят гемодиализ, перитонеальный диализ или гемосорбцию , антибиотикотерапию для профилактики пневмонии. Аналептики допустимо применять только при легкой форме отравления (о глубине надо судить после процедуры промывания желудка и назначения слабительного).

Нитразепам - производное бензодиазепинов. Многие бензодиазепины способны облегчать наступление сна, но в качестве снотворного применяют обычно нитразепам.

Действие бензодиазепинов в основном проявляется на уровне лимбической системы. Нитрозепам по сравнению с барбитуратами меньше влияет на структуру сна и незначительно угнетает отделы ЦНС, регулирующие дыхание.

После приема (внутрь) нитразепама сон возникает через 20-45 минут и длится 6-8 часов. Нередко препарат задерживается в организме, что приводит к сонливости и вялости днем. Кроме того, он может вызвать атаксию, головную боль, головокружение, иногда тахикардию, гипергидроз.

Метаквалон - производное хиназолинона-вызывает сон (после приема внутрь) через 15-30 минут, который длится 6-8 часов. Кроме снотворного, метаквалон оказывает противокашлевое действие, усиливая эффективность кодеина. Применяют его также в качестве успокаивающего и противосудорожного средства . Больные обычно переносят его хорошо, но иногда отмечают возникновение тошноты, рвоты и других диспепсических явлений. При передозировке метаквалона развиваются коматозное состояние, угнетение дыхания и в то же время - миоклонус и судороги. При лечении интоксикации прежде всего стремятся устранить судороги (внутривенным введением сибазона), одновременно налаживая искусственную вентиляцию легких (или управляемое дыхание) и принимая меры для предотвращения отека легких и недостаточности кровообращения.

Хлоралгидрат-альдегид

Как большинство снотворных, в зависимости от дозы хлоралгидрат вызывает успокаивающее, снотворное, противосудорожное и наркотическое действие. В качестве снотворного его применяют крайне редко, так как неудобен способ введения - ректальный (в виде клизмы). Он мало влияет на структуру сна, который наступает через 10-20 минут после введения и длится 5-6 часов. В основном его применяют для купирования различных судорог, в том числе спазмофилии, столбняка и т. д.

Введение хлоралгидрата нередко сопровождается снижением артериального давления, так как он угнетает сосудодвигательный центр й миокард. В организме хлоралгидрат восстанавливается до трихлорэтилового алкоголя, усиливающего снотворный эффект хлоралгидрата, и трихлоруксусной кислоты, способной повреждать клеточные мембраны тканей. Трихлорэтиловый алкоголь соединяется с глюкуроновой кислотой, теряет активность и выводится с мочой.

Вся информация размещенная на сайте носит ознакомительный характер и не являются руководством к действию. Перед применением любых лекарств и методов лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Администрация ресурса сайт не несет ответственность за использование материалов размещенных на сайте.

В стоматологической практике снотворные в малых дозировках используют в качестве успокаивающих средств перед проведением различных процедур. Кроме того, их применяют в комплексной терапии таких заболеваний слизистой оболочки полости рта как пузырчатка, многоформная экссудативная эритема, болезнь Дюринга. В комбинациях с ненаркотическими анальгетиками (потенцирование эффекта последних) снотворные используются при болевом синдроме, сопровождающем глоссалгию, невралгию, неврит тройничного нерва, пульпит, периодонтит и др.

Возможным побочным эффектом многих снотворных средств, особенно барбитуратов, является пристрастие и синдром отмены (при длительном применении) .

Производные барбитуровой кислоты

Барбамил (Barbamylum) Синонимы: Amytal sodium, Дормитал (Dormiatl).

Фармакологическое действие : оказывает снотворное действие, обеспечивая сон на 6—8 ч. В высоких дозах вызывает наркотический эффект.

Показания : применяется при бессоннице и как успокаивающее и противоспастическое средство у стоматологических больных с невротическими состояниями, предоперационным стрессом. Назначают на ночь, накануне операции или в качестве премедикации перед наркозом.

Способ применения : назначают внутрь перед сном по 0,1—0,2 г на прием. Высшая разовая доза для взрослых — 0,3 г, суточная — 0.6 г.

Побочное действие : при длительном приеме возможно нарушение функции печени и кроветворной системы.

Противопоказания : требуется особая осторожность при назначении больным с заболеваниями печени, почек, при беременности, гипогензии, хроническом алкоголизме.

: потенцирует действие средств для наркоза, местных анестетиков и анальгетиков.

Форма выпуска : порошок и таблетки по 0,1 и 0,2 г.

Условия хранения : хранится в плотной таре. Список Б.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum). Синонимы: Barbinal, Dormiral. Люминал (Luminal).

Фармакологическое действие : оказывает успокаивающее, снотворное и противосудорожное действие. Понижает возбудимость двигательных центров головного мозга. Малые дозы положительно влияют при начальных стадиях гипертонической болезни и сосудистых спазмах.

Показания : применяется при нарушениях сна. Назначают на ночь, накануне стоматологических операций и в качестве премедикации перед наркозом.

Способ применения : назначают взрослым внутрь по 0,1-0,2 г на прием за 1 ч до сна, детям — по возрасту и массе тела. Как успокаивающее и спазмолитическое средство применяют внутрь по 0,01-0,05 г 2 раза в день в сочетании с папаверином, дибазолом и другими спазмолитическими средствами. Высшая разовая доза — 0,2 г, суточная — 0,5 г.

Побочное действие : общая слабость, разбитость, тошнота, рвота, головная боль.

Противопоказания : заболевания почек с нарушением выделительной функции.

Взаимодействие с другими препаратами : одновременное применение со спазмолитиками потенцирует их действие.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Условия хранения : список Б.

Производные бензодиазепина

Мидазолам (Midazolam). Синонимы: Дормикум (Dormicum) , Флормидал (Flormidal).

Фармакологическое действие : являясь производным бензодиазепина, оказывает снотворное, анксиолитическое, седативное, миорелаксантное и противосудорожное действие. Снотворный эффект обусловлен усилением ГАМКергической передачи в ЦНС и повышением активности гипногенных структур. Характеризуется быстрым началом действия и быстрым выведением из организма. В меньшей степени, чем другие бензодиазепины, способен к кумуляции в организме. Оказывает некоторое угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему.

Показания : применяют при бессоннице различного генеза, а также в качестве средства премедикации перед хирургическими операциями и диагностическими процедурами. Не назначают для первичного лечения бессонницы при тяжелых формах депрессии и психозах.

Способ применения : в качестве снотворного средства взрослым назначают внутрь 7,5-15 мг непосредственно перед сном. Для премедикации вводят 2,5 мг за 5-10 мин до начала операции внутривенно медленно. При необходимости можно проводить дополнительные внутривенные инъекции малых доз препарата (по 1 мг). Пожилым людям назначают половину обычной дозы.

Побочное действие : может вызывать слабость, сонливость, аллергические реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, ангионевротического отека. В высоких дозах может угнетать сердечно-сосудистую систему. Снижает остроту реакции, мышечный тонус, что необходимо учитывать в амбулаторной практике. Редко вызывает антероградную амнезию.

Взаимодействие с другими препаратами : потенцирует действие различных препаратов, угнетающих функции ЦНС (барбитураты, анальгетики, нейролептики, алкоголь).

Противопоказания : беременность, миастения, повышенная индивидуальная чувствительность к бензодиазепинам. С осторожностью используют у лиц с органическими повреждениями головного мозга, а также при тяжелых формах дыхательной недостаточности. У предрасположенных лиц может вызвать наркотоксикоманию.

Форма выпуска : таблетки по 0,015 г, раствор в ампулах, содержащий в 1 мл 0,005 г активного вещества.

Условия хранения : список Б.

Нитразепам (Nitrazepamum). Синонимы: Радедорм (Radedorm), Эуноктин (Eunoctin), Неозепам (Neozepam) .

Фармакологическое действие : отличается от других производных бензодиазепина более выраженным успокаивающим и снотворным эффектом. Способствует углублению и продолжительности сна. Сон наступает через 20—40 мин и длится 6—8 ч. После сна не отмечается чувства тяжести и разбитости.

Показания : применяют как снотворное средство при нарушениях сна различного происхождения. В связи с успокаивающим, снотворным и миорелаксантным действием может назначаться в преди послеоперационном периоде.

Способ применения : назначают внутрь за 30—40 мин до сна или накануне операции. Доза для взрослых составляет 0,005-0,01 г. Пожилым назначают по 0.0025-0,005 г.

Побочное действие : вызывает сонливость, вялость, нарушение координации движений, атаксию, реже головную боль, тошноту. Не рекомендуется в рабочие дни лицам операторских профессий. Необходимо с осторожностью применять на амбулаторном приеме.

Противопоказания : миастения и первые 3 мес беременности.

Взаимодействие с другими препаратами : см. Диазепам.

Форма выпуска : таблетки по 0,005 и по 0,01 г.

Условия хранения

Флуиитразепам (Flunitrazepam). Синонимы: Рогипноль (Rohypnol), Сомнубене (Somnubene).

Фармакологическое действие : являясь производным бензодиазепина, оказывает сильное снотворное действие, которое развивается быстро и продолжается 6-8 ч. Обладает седативным, анксиолитическим, миорелаксантным и противосудорожным свойствами. При применении в качестве средства премедикации существенно потенцирует эффект анальгетиков и средств для наркоза.

Показания : применяется при нарушениях сна, для премедикации, вводного наркоза, потенцирования наркоза.

Способ применения : при нарушениях сна назначают на ночь в дозах 0,001-0,006 г (пожилым — 0,005-0,002 г; детям до 15 лет — 0,0005—0,002 г) в течение от 25 дней до 2—3 нед. К концу лечения дозу сокращают. Для премедикации взрослым вводят внутримышечно по 0,001-0,002 г (детям — 0,00015-0,003 г/кг массы тела) за 30—60 мин до наркоза. Для вводного наркоза назначают внутривенно медленно в дозе 0,001-0,002 г, детям — 0,00015-0,0003 г/кг массы тела. Для поддержания наркоза вводят внутривенно с интервалами.

Побочное действие : при использовании в качестве снотворного после пробуждения возможны мышечная слабость, головная боль, снижение скорости физических и психических реакций. при использовании в анестезиологии (внутривенное и внутримышечное введение) возможны угнетение дыхания, снижение артериального давления, особенно у пожилых больных.

Редко вызывает парадоксальную реакцию возбуждения, тревоги Как и другие бензодиазепины, может вызывать явление лекарственной зависимости, главным образом психической, у предрасположенных больных. После парентерального введения мекарства пациенты должны находиться под наблюдением в течение 24 ч.

Взаимодействие с другими препаратами : взаимно потенцирует угнетающее действие на ЦНС барбитуратов, некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, опиоидных анальгетиков, антигистаминных, седативных средств, клофелина, этилового спирта. Препарат усиливает действие миорелаксантов. Цизаприд может усиливать седативный эффект флунитразепама.

Противопоказания : острое отравление алкоголем, снотворным, болеутоляющими или антидепрессантами, хронический алкоголизм, наркомания, беременность и период лактации.

Не рекомендуется детям до 14 лет, лицам операторских профессий, при нарушениях функции печени и почек, нарушениях мозгового кровообращения, угнетении дыхательного центра, индивидуальной повышенной чувствительности к препарату.

Форма выпуска : таблетки по 0,002 г (2 мг); сухое вещество в ампулах по 0,002 г в комплекте с растворителем.

Условия хранения : в защищенном от света месте. Список Б.

Флуразелам (Flurazepam). Синоним: Апо-флуразепам (Apo-Flurazepam).

Фармакологическое действие : производное бензодиазепина. Оказывает выраженное снотворное действие. Обладает умеренным анксиолитическим свойством. Сокращает период засыпания, уменьшает число пробуждений.

Показания : применяется при нарушениях сна, характеризующихся нарушением засыпания, частыми ночными и ранним пробуждениями.

Способ применения : назначают внутрь в наименьшей эффективной дозе. Доза для взрослых составляет в среднем 15—30 мг перед сном. Пожилым пациентам доза подбирается индивидуально, начиная с 1 мг. Длительность лечения не должна превышать 7~10дней. При необходимости более длительного приема препарата требуется дополнительное обследование.

Побочное действие : отмечается ухудшение памяти, мыслительных процессов, изменения психики, депрессия, тревожность, усталость, головокружение, атаксия, боли в груди и в области желудка, жжение в области сердца, тошнота, запор, диарея, дизурические явления.

Взаимодействие с другими препаратами : при одновременном приеме с антигистаминными и психотропными средствами наблюдается угнетение деятельности ЦНС. Активность флуразепама повышают препараты, ингибируюшие ферменты печени (циметидин, эритромицин) .

Противопоказания : не рекомендуется применять пациентам до 18 лет, а также при нарушениях функции дыхания, парадоксальной реакции на алкоголь или седативные средства и повышенной чувствительности к флуразепаму или другим бензодиазепинам. С осторожностью назначают пожилым пациентам, при заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме, а также пациентам операторских профессий.

Форма выпуска : капсулы по 15 и 30 мг в упаковке по 100 шт.

Условия хранения : в недоступном для детей месте при комнатной температуре. Список Б.

Производные других химических рядов

Бромизовал (Bromisovalum). Синоним: Бромурал (Bromuralum).

Фармакологическое действие : оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие.

Показания : применяется для устранения эмоционального напряжения, связанного с необходимостью проведения различных стоматологических вмешательств у лиц с психическими нарушениями.

Способ применения : назначается как успокаивающее средство — внутрь по 0,3-0,6 г 1—2 раза в день; как снотворное — внутрь по 0,6-0,75 г на прием за полчаса до сна (запивать теплым чаем). Высшая разовая доза — 1 г, суточная — 2 г.

Побочное действие : возможны аллергические реакции при индивидуальной непереносимости, а также явления бромизма.

Противопоказания : повышенная чувствительность к препаратам брома.

Взаимодействие с другими препаратами : потенцирует действие средств для наркоза, местных анестетиков и анальгетиков. Форма выпуска : порошок и таблетки по 0,3 г.

Условия хранения : в защищенном от света месте. Список Б.

Доксиламин (Doxylamine). Синоним: Донормил (Donormyl).

Фармакологическое действие : снотворное средство класса этаноламинов из группы блокаторов гистаминовых Нррецепторов, оказывает седативное и М-холиноблокирующее действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна без изменения его фаз.

Показания : расстройства сна, бессонница.

Способ применения : назначают внутрь по 1 таблетке препарата (15 мг доксиламина сукцината) за 15—30 мин до сна («шипучую» таблетку растворяют в 1/2 стакане воды; таблетку, покрытую оболочкой, запивают водой). Доза препарата может варьировать от 1/2 до 2 таблеток.

Побочное действие : возможны дневная сонливость, сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, задержка мочеиспускания.

Противопоказания : не назначают детям до 15 лет, а также в период кормления грудью, при глаукоме и уретропростатических заболеваниях, повышенной чувствительности к препарату.

Взаимодействие с другими препаратами : одновременный прием с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами усиливает угнетающее действие на ЦНС.

Одновременный прием с атропином или другими М-холиноблокаторами повышает риск возникновения антихолинергических побочных эффектов (сухость во рту, задержка мочеиспускания).

Форма выпуска : таблетки «шипучие», делимые, в упаковке по 20 шт. Таблетки, покрытые оболочкой, в упаковке по 30 шт (в каждой таблетке содержится 15 мг доксиламина сукцината, наполнитель — лактоза, целлюлоза, натрия сульфат и др.).

Условия хранения : в сухом, прохладном месте.

Хлоралгидрат (Chlorali hydras).

Фармакологическое действие : оказывает сложное влияние на центральную нервную систему — от успокаивающего, снотворного и аналгезирующего до наркотического — в зависимости от применяемой дозы. Малые дозы ослабляют тормозные процессы, большие дозы — понижают процессы возбуждения. Сон наступает через 15 мин и длится 6—8 ч.

Показания : применяется для устранения эмоционального напряжения, связанного с необходимостью проведения различных стоматологических вмешательств у лиц с лабильной психикой.

Способ применения : назначают как успокаивающее средство — внутрь по 0.2-0,5 г; как снотворное — внутрь по 0,5-1 г с обволакивающими средствами в микстурах за 15-20 мин до сна. Высшая разовая доза взрослым — 2 г, суточная — 6 г.

Побочное действие : вызывает понижение артериального давления. Может раздражать слизистую оболочку желудка и кишечника.

Противопоказания : с осторожностью применять при тяжелых формах заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудка и кишечника.

Форма выпуска : порошок. Для успокоения зубной боли используется в составе зубных капель «Дента» (33,3 г хлоралгидрата, 33,3 г камфоры, 95% спирта до 100 мл, во флаконах по 5 мл).

Условия хранения : в прохладном месте, в плотной темной таре. Список Б.

Справочник врача-стоматолога по лекарственным препаратам
Под редакцией заслуженного деятеля науки РФ, академика РАМН, профессора Ю. Д. Игнатова

Снотворные средства (от лат. hypnotica ; син. гипнотические средства, уст.) - группа психоактивных лекарственных средств , используемых для облегчения наступления сна и обеспечения его достаточной продолжительности, а также при проведении анестезии . В настоящее время классификация АТС не выделяет такой отдельной фармакологической группы.

История

Желание обеспечить хороший сон с давних пор приводило людей к попыткам использовать те или иные продукты и чистые вещества, как снотворное. Ещё ассирийцы около 2000 г. до н. э. использовали препараты белладонны для улучшения сна. Египтяне применяли опиум уже в 1550 г. до н. э.

Очень давно замечено тормозящее действие этанола и спиртных напитков , после короткого периода возбуждения нервной системы приводящих к её торможению. Высокие дозы спиртных напитков индийский врачеватель Чарака применял уже за 1000 лет до н. э. в качестве средства для общей анестезии.

Современные снотворные средства бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.) имеют некоторые преимущества по сравнению с барбитуратами. Однако по характеру вызываемого сна и по побочным эффектам они не вполне отвечают физиологическим требованиям.

В последнее время из номенклатуры лекарственных средств исключены карбомал, барбамил , циклобарбитал , барбитал , барбитал-натрий , этаминал-натрий , перестали назначать в качестве снотворного средства хлоралгидрат и хлоробутанолгидрат .

Побочное действие

Впервые особое внимание к побочным действиям снотворных вызвал талидомид (контерган), печально известный своим тератогенным (вызывающим уродства у новорожденных) действием. В начале 70-х годов в Западной Европе у матерей, употребляющих это вещество в период беременности в качестве снотворного, рождались дети в основном с деформированными конечностями.

Классификация

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения:

• Агонисты ГАМК А (бензодиазепиновых) рецепторов:
  • Бензодиазепины: Нитразепам , Лоразепам , Нозепам , Темазепам , Диазепам , Феназепам , Флурозепам;
  • Препараты разного химического строения: Золпидем , Зопиклон, Залеплон .
• Агонисты мелатониновых рецепторов: Рамелтеон , Тасимелтеон.
• Антагонисты орексиновых рецепторов: Суворексант ;
• Снотворные средства с наркотическим типом действия:
  • Гетероциклические соединения, барбитураты: Фенобарбитал , Этаминал натрия;
  • Алифатические соединения: хлоралгидрат ;
• Отдельные препараты других групп:
  • Блокаторы H 1 гистаминовых рецепторов: Димедрол , Доксиламин ;
  • Средства для наркоза: натрия оксибутират ;
  • Препараты гормона эпифиза мелатонина .

Снотворные делятся на три класса. Снотворные первого класса (поколения) представлены барбитуратами, антигистаминными препаратами и лекарственными средствами, содержащими бром (бромизовал, например). Барбитураты взаимодействуют с рецепторами барбитуратов, расположенными на хемозависимых ионных каналах для ионов хлора, причём нейромедиатором для этих каналов является ГАМК. Барбитураты взаимодействуют с указанными рецепторами, что приводит к увеличению чувствительности хемозависимых каналов к ГАМК и приводит к увеличению периода открытия ионных каналов для ионов хлора - нервная клетка поляризуется и теряет активность. Действие барбитуратов, однако, не селективно, и они вызывают не только седативно-снотворный эффект, но и миорелаксацию, противосудорожное действие и анксиолитическое на всём интервале доз. Барбитураты широко варьируют по продолжительности действия. Сон, вызываемый барбитуратами, отличается от естественного. Антигистаминные средства блокируют гистаминовые рецепторы Н1 . Гистамин - это один из ключевых нейромедиаторов бодрствования, и блокада гистаминовых рецепторов, соответственно, приводит к седативному эффекту. Антигистаминные средства, также как и барбитураты, нарушают архитектуру сна. Снотворные средства второго поколения представлены многочисленными производными бензодиазепина. Если барбитураты вызывают увеличение периода открытия хемозависимых каналов, то бензодиазепины увеличивают частоту открытия.

Группы снотворных препаратов

• Барбитураты (более 2500 производных). Циклобарбитал является один из активных компонентов препарата Реладорм (второй компонент - диазепам); Фенобарбитал входит в состав комбинированных седативных средств (Корвалол , Валокордин).
• Пиперидинодионы (глютетимид (ноксидон, дориден))
• Хиназолины (метаквалон и др.)
• Бензодиазепины - группа препаратов с выраженным снотворным компонентом в спектре действия. Хлордиазепоксид (либриум), бротизолам, мидазолам , триазолам , нитразепам , оксазепам , темазепам , флунитразепам , флуразепам, феназепам
• Этаноламины (Доксиламин). Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, вызывает М-холиноблокирующий эффект.
• Циклопирролоны (Зопиклон)
• Имидазопиридины. Селективные блокаторы рецепторов ГАМК-комплекса (Золпидем)
• Пиразолопиримидины (Залеплон)

• Спирт (спиртные напитки) в некоторых странах иногда всё ещё рекомендуют использовать в качестве снотворного, однако его эффективность невелика.

Современные препараты

Препараты рецепторного действия, разработанные в конце XX века, несколько различаются, в основном частотой и спектром побочных явлений, а также своей стоимостью. Чем выше селективность препарата, тем ближе его свойства к свойствам «идеального» снотворного, и тем менее выражены нежелательные побочные эффекты.

Снотворные средства - ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон.

Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных δ-волн.

Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80-90 мин, сопровождается сно- видениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечи-

вающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид δ-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект.

Снотворные средства действуют угнетающее на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).

В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре, выделяют следующие основные группы снотворных средств.

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм*, эуноктин*), флунитразепам (рогипнол*), т р и а з о - лам (хальцион*), мидазолам (дормикум*).

Препараты другой химической структуры (небензодиазепины): з о п и к л о н (имован * , пиклодорм*), з о л п и д е м (ивадал * , санвал *), залеплон.

Блокаторы Н 1 -рецепторов: доксиламин (донормил*).

Агонисты мелатониновых рецепторов: р а м е л т е о н * .

Снотворные средства с наркотическим типом действия.

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): ф е н о - б а р б и т а л (люминал *).

Алифатические соединения: х л о р а л г и д р а т.

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую

очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат.

К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его опти- мальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности [см. в разделе «Анксиолитические средства (транквилизаторы)»] и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3) Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК А -рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМК А -рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2а, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с а- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11-1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице ГАМК А -рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

Рис. 11-1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте

При повышении чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлор- ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных

ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:

Препараты длительного действия: флунитразепам;

Препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

Препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, про- фессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевти- ческого действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (t 1/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и дви- гательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречают парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенную агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алко- голем), беременность и лактация.

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t 1/2 - 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.

Триазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, после- действие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последейс- твия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бен- зодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Залеплон - производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК А -рецепто- ров. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7-10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна. составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.

Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические

механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω 1 - и ω 2 -бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.

З о л п и д е м - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Агонист ω 1 -бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосу- дорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.

11.1.2. Блокаторы Н 1 -рецепторов

Блокаторы Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (димедрол*), блокирующий Н 1 -рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов

Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон-бодрс- твование. Рамелтеон - агонист МТ 1 - и МТ 2 -мелатониновых рецепто-

ров, расположенных в головном мозге. В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи». Из числа побочных эффектов отме- чают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.

11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК А -рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов - в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК А -рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМК А -рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме

того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).

Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барби- туратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход.

В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.

Ф е н о б а р б и т а л - длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу

«Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Этаминал-натрий - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство.

Этаминал-натрий действует 6-8 ч, t 1/2 составляет 30-40 ч. Последействие в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно.

При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.

При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек-

ватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитура- тов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.

Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин *).

11.2.2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.

В качестве снотворного средства применяют также к л о м е - тиазол, который по химической структуре составляет фрагмент тиамина (витамин В 1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожи-

Снотворные средства (гипнотики – от греч. hypnos – сон) – вещества различного химического строения, которые при определенных условиях способствуют наступлению и поддержанию сна, нормализуют его показатели (глубину, фазность, длительность).

Сон является жизненно важной потребностью организма. Механизм сна очень сложен. В изучение его большой вклад внес И.П.Павлов.

Сон не является однородным состоянием и в нем выделяются две фазы, несколько раз (4-5) сменяющие друг друга. Начинается сон фазой «медленного» сна, для которой характерно снижение биоэлектрической активности головного мозга, пульса, дыхания, температуры тела, секреции желез и обмена веществ. На эту фазу приходится 75-80% общей продолжительности сна. Она сменяется второй фазой – «быстрого» сна, при которой усиливается биоэлектрическая активность мозга, учащается пульс, дыхание, усиливается обмен веществ. Фаза «быстрого» сна составляет 20-25% общей продолжительности, он сопровождается сновидениями.

Бессонница (расстройства сна) может проявляться замедлением засыпания или характера сна (сон короткий или прерывистый).

Расстройства сна вызываются разными причинами:

Переутомление;

Нарушение биологического ритма жизни;

Боль, заболевание;

Возбуждающее действие напитков, ЛС и др.

Различают два вида бессонницы:

- транзиторную, которая возникает при смене привычного образа жизни, эмоциональные стрессы, нагрузка и др.

- хроническую , являющуюся самостоятельным заболеванием ЦНС.

При нерезко выраженных расстройствах сна рекомендуются гигиенические мероприятия: соблюдение режима, прогулки перед сном, отход ко сну в одно и то же время, применение лекарственных растений и т.д. Применение снотворных должно быть последним способом коррекции сна. Длительность назначения снотворных ЛС не должна превышать трех недель.

Выделяют три группы снотворных средств:

1 – производные барбитуровой кислоты;

2 – бензодиазепины;

3 – средства разного химического строения.

Механизм действия снотворных заключается в их способности угнетать передачу импульсов в различных отделах ЦНС. Они стимулируют тормозные ГАМК-ергические процессы в головном мозге через барбитуровые (барбитураты) или через бензодиазепиновые (бензодиазепины) рецепторы (Рис.13). Важное значение имеет ослабление возбуждающего действия ретикулярной формации на кору головного мозга.

Производные барбитуровой кислоты

Сон, вызываемый барбитуратами (так же, как и большинством других снотворных средств), по структуре отличается от естественного сна. Барбитураты облегчают засыпание, но укорачивают продолжительность фазы «быстрого сна».

Фенобарбитал (люминал) – ЛС длительного действия: снотворный эффект наступает через 1 час и длится 6-8 часов. Оказывает успокаивающее, снотворное, противосудорожное действие в зависимости от дозы. Обладает кумуляцией. Медленно обезвреживается в печени, при этом стимулирует активность микросомальных ферментов, выводится в основном почками в неизмененном виде.

Циклобарбитал входит в состав комбинированного лекарственного средства «Реладорм» .

БДР – бензодиазепиновый рецептор БРР – барбитуровый рецептор

Рис.13 Схема ГАМК-бензодиазепин-барбитуратного комплекса

с ионофором хлора

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже – ректально. После пробуждения могут наблюдаться сонливость, разбитость, нарушение координации движений.

Нежелательные побочные эффекты проявляются в возникновении лекарственной зависимости при длительном применении, угнетении дыхания, нарушении функции почек и печени, аллергических реакциях (сыпь), понижении давления.

В настоящее время в качестве снотворных средств применяются редко.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки ЛС. Наступает угнетение ЦНС, угнетение дыхания, ослабление рефлексов, падает АД; при тяжелом отравлении – отсутствует сознание (кома).

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения ЛС из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если ЛС полностью не всосалось из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. В связи с угнетением дыхания проводят кислородную терапию, искусственное дыхание.

Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают диуретики, используют метод форсированного диуреза. При высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят перитонеальный диализ или гемодиализ. Аналептики используются при легких формах отравления и противопоказаны при глубоком угнетении дыхания.

Производные бензодиазепина

Являются более безопасными средствами, имеют некоторые преимущества по сравнению с барбитуратами: они меньше влияют на структуру сна, однако при их длительном применении, особенно в больших дозах, возможна дневная сонливость, вялость, разбитость, головокружение, возможно развитие лекарственной зависимости.

Эти ЛС обладают транквилизирующим эффектом (см. «Психотропные средства»). Механизм снотворного действия (и других эффектов) бензодиазепинов связан с усилением тормозного влияния ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) в ЦНС. ГАМК – основной тормозной медиатор ЦНС, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга, включая таламус, кору, спинной мозг и др. От 30 до 50% нейронов мозга является тормозными ГАМК-ергическими. Производные бензодиазепина, взаимодействуя со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, входящими в состав одной из субъединиц ГАМК-рецептора, повышает чувствительность последнего к своему медиатору. При активации ГАМК-рецептора открывается хлорный канал; усиленный вход в клетку ионов хлора вызывает повышение потенциала мембраны, при этом активность нейронов во многих отделах мозга падает. (Рис.10)

Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Они могут быть рекомендованы как при затруднении засыпания (особенно связанного с повышенной тревожностью), но главным образом при нарушении сна в целом и при коротком сне у пожилых людей.

Нитразепам (радедорм, нитросан) проявляет сильное снотворное действие, оказывая влияние на подкорковые структуры мозга, уменьшает эмоциональное возбуждение и напряжение. Применяется при бессоннице, а также при неврозох различного генеза. Сон наступает через 20-45 мин. после приема лекарственного средства и длится 6-8 час.

Триазолам (хальцион) оказывает выраженное снотворное действие, ускоряет засыпание, увеличивает общую продолжительность сна. Лекарственная зависимость возникает редко.

Флунитразепам (рогипнол) оказывает седативное, снотворное, противосудорожное, миорелаксирующее действие. Применяется при расстройствах сна, для премедикации перед наркозом.

Противопоказаниями к применению бензодиазепинов и других снотворных средств являются: беременность, лактация, нарушения функции печени, почек, алкоголизм, угнетение ЦНС. Не следует назначать во время работы водителям, летчикам и лицам других профессий, требующих быстрой реакции.

Перечисленные бензодиазепиновые снотворные средства различаются по длительности действия, имеют разный период полувыведения. Т 0,5 нитразепама (и его активных метаболитов) составляет 24ч., флунитразепама – 20ч., триазолама – до 6 часов.

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков. Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении.

Вводят препарат обычно внутривенно. Действует он кратковременно – 30-60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

Снотворные средства разного химического строения

Зопиклон (имован, сомнол, соннат), Золпидем (ивадал, нитрест) являются представителями нового класса соединений, производных циклопирролона, структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Седативно-снотворное действие этих ЛС обусловлено активацией ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Они быстро вызывают сон, не меняя его структуру, не вызывают разбитости и сонливости утром, не обладают кумуляцией и не вызывают лекарственной зависимости. Применяются для лечения разных видов бессонницы. Имеют Т 0,5 около 3-5 часов.

Нежелательные эффекты: ощущение металлического привкуса во рту, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Бромизовал проявляет преимущественно седативно-снотворное действие. Для получения снотворного эффекта принимается внутрь в порошках и таблетках, запивая сладким теплым чаем или молоком. Кумуляция и привыкание отсутствуют. Малотоксичен. При передозировке и повышенной чувствительности к лекарственному средству возможны явления «бромизма»: кожная сыпь, конъюнктивит, расширение зрачков, ринит.

Доксиламин (донормил) является блокатором Н 1 -гистаминовых рецепторов. Сокращает время засыпания. Обладает холинолитическим действием. Вызывает сухость во рту, запоры, нарушения мочеиспускания. Снотворным действием обладают и другие антигистаминные средства (см. «Противоаллергические средства»).