Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) első vonalbeli gyógyszerek, amelyeket bronchiális asztmában (BA) szenvedő betegek hosszú távú kezelésére használnak. Hatékonyan blokkolják a légúti gyulladásos folyamatokat, és az ICS pozitív hatásának klinikai megnyilvánulása a betegség tüneteinek súlyosságának csökkenése, és ennek megfelelően az orális glükokortikoszteroidok (GCS) iránti igény csökkenése, rövid ideig ható β 2 -agonisták, a gyulladásos mediátorok szintjének csökkenése a bronchoalveoláris mosófolyadékban, a tüdőfunkciós mutatók javulása, fluktuációjuk változékonyságának csökkenése. A szisztémás kortikoszteroidokkal ellentétben az inhalációs kortikoszteroidok nagy szelektivitással, kifejezett gyulladáscsökkentő hatással és minimális mineralokortikoid aktivitással rendelkeznek. Az inhalációs adagolás során a névleges dózis körülbelül 10-30%-a rakódik le a tüdőben. A lerakódás százalékos aránya az IGCS molekulától, valamint a bejutó gyógyszerbejuttató rendszertől függ Légutak(kimért dózisú aeroszolok vagy száraz por), valamint a száraz por használatával a pulmonalis lerakódás aránya megkétszereződik a mért dózisú aeroszolok használatához képest, beleértve a távtartókat is. Az ICS adagjának nagy részét lenyelik, felszívódik a gyomor-bél traktusból, és gyorsan metabolizálódik a májban, ami az ICS magas terápiás indexét biztosítja a szisztémás glükokortikoszteroidokhoz képest.

A helyi inhalációs gyógyszerek közé tartozik a flunisolid (Ingacort), a triamcinolon-acetonid (TAA) (Azmacort), a beklometazon-dipropionát (BDP) (Becotide, Beclomet) és a modern generációs gyógyszerek: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon-propionát (FP) (Flixmetazonid). furoát (MF) és ciklezonid. Inhalációs felhasználásra készítmények állnak rendelkezésre aeroszolok, száraz porok és megfelelő eszközökkel, valamint oldatok vagy szuszpenziók porlasztókkal való használatra.

Tekintettel arra, hogy számos eszköz létezik az ICS inhalálására, valamint a betegek inhalátorhasználati képességének hiánya miatt figyelembe kell venni, hogy az aeroszol vagy száraz formában a légutakba juttatott ICS mennyisége A por mennyiségét nemcsak a glükokortikoszteroidok névleges dózisa határozza meg, hanem a gyógyszeradagoló eszközök jellemzői - az inhalátor típusa, valamint a páciens belégzési technikája.

Annak ellenére, hogy az ICS lokális hatással van a légutakra, ellentmondó jelentések szólnak az ICS káros szisztémás hatásainak (NE) megnyilvánulásáról, ezek hiányától a betegekre, különösen a gyermekekre kockázatot jelentő kifejezett megnyilvánulásokig. Az ilyen NE-k közé tartozik a mellékvesekéreg működésének elnyomása, a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatás, a bőr zúzódása és elvékonyodása, valamint a szürkehályog kialakulása.

A szisztémás hatások megnyilvánulásait főként a gyógyszer farmakokinetikája határozza meg, és a szisztémás keringésbe kerülő kortikoszteroidok teljes mennyiségétől (szisztémás biohasznosulás, F) és a kortikoszteroidok clearance-ének nagyságától függ. Ez alapján feltételezhető, hogy egyes NE-k megnyilvánulásainak súlyossága nemcsak az adagolástól, hanem nagyobb mértékben a gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságaitól is függ.

Ezért az ICS hatékonyságát és biztonságosságát meghatározó fő tényező a gyógyszer szelektivitása a légzőrendszerrel szemben - a magas helyi gyulladásgátló aktivitás és az alacsony szisztémás aktivitás jelenléte (1. táblázat).

A klinikai gyakorlatban az inhalációs kortikoszteroidok a terápiás index értékében különböznek, ami a klinikai (kívánatos) hatások súlyosságának és a szisztémás (nemkívánatos) hatásoknak az aránya, ezért magas terápiás index mellett jobb a hatás/kockázat. hányados.

Biohasznosulás

Az IGCS-ek gyorsan felszívódnak a gyomor-bélrendszerben és a légutakban. A kortikoszteroidok tüdőből történő felszívódását befolyásolhatja a belélegzett részecskék mérete, mivel a 0,3 mikronnál kisebb részecskék az alveolusokban rakódnak le, és felszívódnak a tüdőkeringésbe.

A mért dózisú inhalátorokból származó aeroszolok belélegzése nagy térfogatú (0,75 l - 0,8 l) távtartón keresztül növeli a perifériás légutakba jutó gyógyszer százalékos arányát (5,2%). Aeroszolos vagy szárazporos GCS-vel diszkhaleren, turbuhaleren és egyéb eszközökön keresztül történő, kimért dózisú inhalátorok használatakor a belélegzett dózisnak csak 10-20%-a rakódik le a légutakban, míg a dózis akár 90%-a az oropharyngealisban. régióban, és lenyelték. Továbbá az ICS ezen része a gyomor-bél traktusból felszívódva a máj keringésébe kerül, ahol a gyógyszer nagy része (legfeljebb 80%-a) inaktiválódik. Az IHC-k főként inaktív metabolitok formájában jutnak be a szisztémás keringésbe, kivéve a BDP aktív metabolitját - a beklometazon-17-monopropionátot (17-BMP) (körülbelül 26%), és csak egy kis részét (23% TAA-ról kevesebbre). mint 1% FP) - változatlan gyógyszer formájában. Ezért az ICS szisztémás orális biohasznosulása (Fora1) nagyon alacsony, gyakorlatilag nullával egyenlő.

Meg kell azonban jegyezni, hogy az ICS adagjának egy része [a névlegesen bevitt mennyiség kb. 20%-a, BDP (17-BMP) esetén - akár 36%] a légutakba bejutva és gyorsan felszívódik. a szisztémás keringés. Ezen túlmenően az adagnak ez a része extrapulmonális szisztémás NE-t okozhat, különösen nagy dózisú ICS felírásakor, és itt nem kis jelentősége van az alkalmazott ICS inhalátor típusának, mivel a száraz budezonid por turbuhaleren keresztül történő inhalálásakor a tüdőben lerakódás következik be. a gyógyszer 2-szeresére vagy többre növekszik a mért dózisú aeroszolok belélegzéséhez képest.

Így az intrapulmonáris légutakban történő gyógyszerlerakódás magas százaléka általában a legjobb terápiás indexet adja azon ICS-k számára, amelyeknek orális beadása esetén alacsony a szisztémás biohasznosulása. Ez vonatkozik például a BDP-re, amelynek szisztémás biohasznosulása a bélből történő felszívódás révén érhető el, ellentétben a budezoniddal, amelynek szisztémás biohasznosulása túlnyomórészt a tüdőből történő felszívódás révén érhető el.

Az orális dózis (flutikazon) beadása után nulla biohasznosulású ICS esetén az eszköz jellege és az inhaláció technikája csak a kezelés hatékonyságát határozza meg, de a terápiás indexet nem befolyásolja.

Ezért a szisztémás biohasznosulás értékelésekor figyelembe kell venni a teljes biohasznosulást, azaz nem csak az alacsony orális (flutikazonnál csaknem nulla, budezonidnál 6-13%), hanem az inhalációs biohasznosulást is. amelyek 20 (AF) és 39% (flunisolid) () között mozognak.

A magas inhalációs biohasznosulási frakcióval rendelkező ICS (budezonid, FP, BDP) esetében a szisztémás biohasznosulás fokozódhat a hörgők nyálkahártyájának gyulladásos folyamatainak jelenlétében. Ezt a vérplazma kortizolszintjének csökkentésére gyakorolt ​​szisztémás hatások összehasonlító vizsgálata során állapították meg 2 mg-os budezonid és BDP egyszeri beadása után 22 órán belül egészséges dohányzókban és nemdohányzókban. Meg kell jegyezni, hogy a budezonid belélegzése után a dohányosok kortizolszintje 28%-kal alacsonyabb volt, mint a nemdohányzókéban.

Ez arra a következtetésre vezetett, hogy asztmában és krónikus obstruktív hörghurutban a légúti nyálkahártya gyulladásos folyamatainak jelenlétében azoknak az ICS-eknek a szisztémás biohasznosulása, amelyek felszívódnak a tüdőben (ebben a vizsgálatban ez a budezonid, de nem a BDP, amely a bélből szívódik fel ) megváltozhat.

Nagy érdeklődésre tart számot a mometazon-furoát (MF), egy új ICS, amely nagyon magas gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, és nincs biológiai hozzáférhetősége. Több változat is magyarázza ezt a jelenséget. Az első szerint a tüdőből 1 MF nem kerül azonnal a szisztémás keringésbe, mint a budezonid, amely a zsírsavakkal lipofil konjugátumok képződése miatt hosszú ideig megmarad a légutakban. Ez azzal magyarázható, hogy az MF a gyógyszermolekula C17-es pozíciójában egy erősen lipofil furoátcsoportot tartalmaz, ezért lassan és a meghatározáshoz nem megfelelő mennyiségben kerül a szisztémás keringésbe. A második változat szerint az MF gyorsan metabolizálódik a májban. A harmadik változat szerint a laktóz-MF agglomerátumok alacsony biológiai hozzáférhetőséget okoznak az oldhatóság mértékének csökkenése miatt. A negyedik változat szerint az MF gyorsan metabolizálódik a tüdőben, ezért belélegezve nem jut el a szisztémás keringésbe. Végül, az a feltételezés, hogy az MF nem jut be a tüdőbe, nem támasztható alá, mivel bizonyíték van az MF magas hatékonyságára 400 mcg-os dózisban asztmás betegeknél. Ezért az első három változat bizonyos mértékig megmagyarázhatja azt a tényt, hogy az MF nem biológiailag hozzáférhető, de ez a kérdés további tanulmányozást igényel.

Így az ICS szisztémás biohasznosulása az inhalációs és orális biológiai hozzáférhetőség összege. A flunizolid és a beklometazon-dipropionát szisztémás biohasznosulása hozzávetőleg 60%, illetve 62%, ami valamivel magasabb, mint az egyéb ICS-ek orális és inhalációs biohasznosulásának összege.

A közelmúltban egy új IGCS gyógyszert, a ciklezonidot javasolták, amelynek orális biohasznosulása gyakorlatilag nulla. Ez annak köszönhető, hogy a ciklezonid prodrug, a GCS receptorokhoz való affinitása csaknem 8,5-szer kisebb, mint a dexametazoné. A tüdőbe kerülve azonban a gyógyszermolekula enzimek (észterázok) hatásának van kitéve, és átmegy aktív formájába (a gyógyszer aktív formájának affinitása 12-szer nagyobb, mint a dexametazoné). Ebben a tekintetben a ciklezonid számos nemkívánatos tulajdonságtól mentes mellékhatásokösszefüggésbe hozható az IGCS szisztémás keringésbe kerülésével.

Kommunikáció a vérplazmafehérjékkel

Az IGCS-nek meglehetősen erős kapcsolata van a plazmafehérjékkel (); a budezonidban és a flutikazonban ez az összefüggés valamivel magasabb (88 és 90%), mint a flunisolid és a triamcinolon esetében - 80 és 71%. Általában a farmakológiai aktivitás megnyilvánulására gyógyszerek nagy jelentősége van a gyógyszer szabad frakciójának a vérplazmában. A modern, aktívabb ICS-ben - budezonidban és AF-ben ez 12 és 10%, ami valamivel alacsonyabb, mint a flunisolid és a TAA - 20 és 29%. Ezek az adatok arra utalhatnak, hogy a budezonid és az AF aktivitásának megnyilvánulásában a gyógyszerek szabad frakciójának mértéke mellett a gyógyszerek egyéb farmakokinetikai tulajdonságai is fontos szerepet játszanak.

Elosztási mennyiség

Az ICS megoszlási térfogata (Vd) a gyógyszer extrapulmonális szöveti eloszlásának mértékét jelzi. A nagy Vd azt jelzi, hogy a gyógyszer jelentősebb része a perifériás szövetekben oszlik el. A nagy Vd azonban nem szolgálhat az ICS magas szisztémás farmakológiai aktivitásának indikátoraként, mivel ez utóbbi a gyógyszer szabad frakciójának mennyiségétől függ, amely kölcsönhatásba léphet a HCC-vel. Az egyensúlyi koncentráció szintjén a legmagasabb Vd értéket, amely sokszor magasabb, mint a többi ICS mutatója, az AF-ben találták (12,1 l / kg) (); ebben az esetben ez az EP magas lipofilitására utalhat.

Lipofilitás

Az ICS farmakokinetikai tulajdonságait szöveti szinten elsősorban lipofilitásuk határozza meg, amely kulcsfontosságú összetevője a szövetekben a szelektivitás és a gyógyszer-retenciós idő megnyilvánulásának. A lipofilitás növeli az inhalált kortikoszteroidok koncentrációját a légutakban, lelassítja a szövetekből való felszabadulásukat, növeli az affinitást és meghosszabbítja a kapcsolatot a GCR-rel, bár az inhalációs kortikoszteroidok optimális lipofilitási vonala még nem ismert.

A lipofilitás a legnagyobb mértékben az FP-ben nyilvánul meg, majd a BDP-ben a budezonid, valamint a TAA és a flunisolid vízoldható gyógyszerek. Az erősen lipofil hatóanyagok - FP, budezonid és BDP - gyorsabban szívódnak fel a légutakból, és tovább maradnak a légutak szöveteiben, mint a nem inhalációs kortikoszteroidok - hidrokortizon és dexametazon, amelyeket inhalálva alkalmaznak. Ez a tény talán megmagyarázza az utóbbi viszonylag nem kielégítő asztmaellenes aktivitását és szelektivitását. A budezonid nagy szelektivitását bizonyítja, hogy koncentrációja a légutakban 1,5 órával 1,6 mg gyógyszer belélegzése után 8-szor magasabb, mint a vérplazmában, és ez az arány az inhaláció után 1,5-4 órán keresztül fennmarad. Egy másik tanulmány az AF nagymértékű eloszlását tárta fel a tüdőben, mivel 6,5 órával 1 mg gyógyszer bevétele után magas AF-koncentrációt találtak a tüdőszövetben és alacsony plazmában, 70:1 és 165:1 arányban. .

Ezért logikus az a feltételezés, hogy több lipofil ICS rakódik le a légúti nyálkahártyán gyógyszerek „mikrodepója” formájában, ami lehetővé teszi helyi gyulladáscsökkentő hatásuk meghosszabbítását, mivel több mint 5-8 órán keresztül oldódik fel. BDP és FP kristályok a hörgőnyálkahártyában, míg a budezonid és a flunisolid, amelyek gyorsan oldódnak, ez az érték 6 perc, illetve kevesebb, mint 2 perc. Kimutatták, hogy a kristályok vízoldhatósága, amely biztosítja a GCS oldhatóságát a hörgőnyálkahártyában, fontos tulajdonság az ICS lokális aktivitásának megnyilvánulásában.

Az ICS gyulladáscsökkentő aktivitásának megnyilvánulásának másik kulcsfontosságú összetevője a gyógyszerek azon képessége, hogy a légúti szövetekben megmaradjanak. A tüdőszövet-készítményeken végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az IGCS-nek a szövetekben való elhúzódási képessége meglehetősen szorosan korrelál a lipofilitással. Az AF és a beklometazon esetében magasabb, mint a budezonid, a flunisolid és a hidrokortizon esetében. Ugyanakkor az in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid és az FP tovább marad a patkányok légcső nyálkahártyáján, mint a BDP, a budezonid pedig tovább marad, mint az AF. A budezoniddal, FP-vel, BDP-vel és hidrokortizonnal végzett intubálás utáni első 2 órában a radioaktív jelölés (Ra-jelölés) a budezonid légcsőből való felszabadulása lassú volt, és elérte a 40%-ot, szemben az AF és BDP 80%-ával és a 100%-kal. hidrokortizonhoz. A következő 6 órában a budezonid felszabadulása további 25%-kal, a BDP pedig 15%-kal nőtt, míg az FP-ben nem nőtt tovább a Ra-címke felszabadulása.

Ezek az adatok ellentmondanak annak az általánosan elfogadott nézetnek, hogy összefüggés van az ICS-ek lipofilitása és a szövethez való kötődési képességük között, mivel a kevésbé lipofil budezonid tovább marad, mint az AF és a BDP. Ez a tény azzal magyarázható, hogy az acetil-koenzim A és az adenozin-trifoszfát hatására a budezonid hidroxilcsoportja a 21-es szénatomon (C-21) zsírsav-észterre cserélődik, azaz észterezés történik. A budezonid zsírsavak konjugátumai képződésével lép fel. Ez a folyamat intracellulárisan megy végbe a tüdő és a légutak szöveteiben, valamint a máj mikroszómáiban, ahol zsírsav-észtereket (oleátok, palmitátok stb.) azonosítottak. A budezonid konjugációja a légutakban és a tüdőben gyorsan megtörténik, mivel már 20 perccel a gyógyszer alkalmazása után a Ra-jelölés 70-80%-a konjugátum formájában, 20-30%-a pedig ép budezonid formájában volt meghatározva. 24 óra elteltével a konjugáció kezdeti szintjének már csak 3,2%-a volt kimutatható a légcsőben és a tüdőben is, ami az azonosítatlan metabolitok hiányát jelzi. A budezonid konjugátumok nagyon alacsony affinitást mutatnak a GCR-hez, ezért nincs farmakológiai aktivitásuk.

A budezonid intracelluláris zsírsavkonjugációja számos sejttípusban előfordulhat, és a budezonid inaktív, de reverzibilis formában felhalmozódhat. A lipofil budezonid konjugátumok a tüdőben ugyanolyan arányban képződnek, mint a légcsőben, ami az azonosítatlan metabolitok hiányát jelzi. A budezonid konjugátumok nem mutathatók ki a plazmában és a perifériás szövetekben.

A konjugált budezonidot intracelluláris lipázok hidrolizálják, fokozatosan felszabadítva a farmakológiailag aktív budezonidot, amely meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és meghosszabbíthatja a gyógyszer glükokortikoid aktivitását.

Ha a budezonid körülbelül 6-8-szor kevésbé lipofil, mint az FP, és ennek megfelelően 40-szer kevésbé lipofil, mint a BDP, akkor a budezonid és zsírsavak konjugátumainak lipofilitása több tízszer magasabb, mint az érintetlen budezonid lipofilitása (3. táblázat). megmagyarázza a légúti szövetekben való tartózkodásának időtartamát.

Tanulmányok kimutatták, hogy a budezonid zsírsav-észterezése meghosszabbítja gyulladásgátló hatását. A budezonid pulzáló adagolásakor a GCS hatás megnyúlását figyelték meg, ellentétben az AF-vel. Ugyanakkor egy in vitro vizsgálatban az EP állandó jelenlétével hatszor hatékonyabbnak bizonyult, mint a budezonid. Talán ennek az az oka, hogy az FP könnyebben és gyorsabban távolítható el a sejtekből, mint a konjugáltabb budezonid, aminek következtében az FP koncentrációja és ennek megfelelően aktivitása körülbelül 50-szeresére csökken.

Így a budezonid belélegzése után a légutakban és a tüdőben egy inaktív gyógyszer "raktára" képződik zsírsavakkal reverzibilis konjugátumok formájában, ami meghosszabbíthatja gyulladáscsökkentő hatását. Ennek természetesen nagy jelentősége van az AD-s betegek kezelésében. Ami a BDP-t illeti, amely lipofilebb, mint az FP (4. táblázat), retenciós ideje a légúti szövetekben rövidebb, mint az FP-é, és egybeesik a dexametazon mutatójával, ami nyilvánvalóan a BDP 17-re történő hidrolízisének eredménye. - BMP és beklometazon, az utóbbi és a dexametazon lipofilitása megegyezik. Ezen túlmenően egy in vitro vizsgálatban a Ra-jelölés tartózkodási ideje a légcsőben a BDP belégzése után hosszabb volt, mint a perfúzió után, ami a belégzés során a légúti lumenben lerakódott BDP kristályok nagyon lassú feloldódásával jár.

Az ICS hosszú távú farmakológiai és terápiás hatását a GCS receptorhoz való kapcsolódása és a GCS + GCR komplex kialakulása magyarázza. Kezdetben a budezonid lassabban kötődik a HCR-hez, mint az AF, de gyorsabban, mint a dexametazon, azonban 4 óra elteltével a HCR-hez való kötődés teljes mennyiségében a budezonid és az AF között nem mutatták ki a különbséget, míg a dexametazonnál ez csak 1/3-a volt. az AF és a budezonid kötött frakciója.

A receptor disszociációja a GCS + GCR komplextől eltérő volt a budezonidban és az AF-ben, a budezonid gyorsabban disszociál a komplexből, mint az AF. A budezonid + receptor komplex in vitro időtartama 5-6 óra, ez a mutató alacsonyabb az AF-hez (10 óra) és a 17-BMP-hez (8 óra), de magasabb, mint a dexametazoné. Ebből az következik, hogy a budezonid, FP, BDP lokális szöveti kapcsolatának különbségei nem a receptorok szintjén határozódnak meg, és a GCS celluláris és szubcelluláris membránokkal való nem specifikus kapcsolatának mértékében mutatkozó különbségek döntően befolyásolják az indikátorok különbségét. .

Amint fentebb látható (), az AF-nek van a legnagyobb affinitása a GCR-hez (körülbelül 20-szor nagyobb, mint a dexametazoné, 1,5-szer nagyobb, mint a 17-BMP-é és 2-szer nagyobb, mint a budezonidé). Az ICS-nek a GCS-receptorhoz való affinitását a GCS-molekula konfigurációja is befolyásolhatja. Például a budezonidban jobbra és balra forgató izomerjei (22R és 22S) nemcsak eltérő affinitást mutatnak a HCR-hez, hanem eltérő gyulladásgátló aktivitást is mutatnak (4. táblázat).

A 22R affinitása a HCR-hez több mint kétszerese a 22S affinitásának, és a budezonid (22R22S) ebben a fokozatban egy köztes helyet foglal el, affinitása a receptorhoz 7,8, az ödéma elnyomó ereje pedig 9,3 (dexametazon paraméterek). 1,0-nak vesszük) (4. táblázat).

Anyagcsere

A BDP gyorsan, 10 percen belül metabolizálódik a májban, és egy aktív metabolitot, a 17-BMP-t és két inaktív metabolitot, a beklometazon-21-monopropionátot (21-BMN) és a beklometazont képez.

A tüdőben a BDP alacsony oldhatósága miatt, amely meghatározó tényező a 17-BMP BDP-ből történő képződésének mértékében, az aktív metabolit képződése lelassulhat. A 17-BMP metabolizmusa a májban 2-3-szor lassabb, mint például a budezonid metabolizmusa, ami korlátozó tényező lehet a BDP 17-BMP-re való átállásában.

A TAA 3 inaktív metabolittá metabolizálódik: 6β-trioxitriamcinolon-acetonid, 21-karboxi-triamcinolon-acetonid és 21-karboxi-6β-hidroxi-triamcinolon-acetonid.

A flunisolid képezi a fő metabolitot - a 6β-hidroxiflunizolidot, amelynek farmakológiai aktivitása háromszor magasabb, mint a hidrokortizon aktivitása, és T1/2-e 4 óra.

A PP gyorsan és teljesen inaktiválódik a májban egy részlegesen aktív (az EP aktivitás 1%-a) metabolit, a 17β-karbonsav képződésével.

A budezonid gyorsan és teljes mértékben metabolizálódik a májban a citokróm p450 3A (CYP3A) részvételével, és két fő metabolit képződik: 6β-hidroxibudezonid (mindkét izomert képez) és 16β-hidroxiprednizolon (csak 22R-t képez). Mindkét metabolitnak gyenge farmakológiai aktivitása van.

Mometazon-furoát (a gyógyszer farmakokinetikai paramétereit 6 önkéntesen vizsgálták 1000 mcg belélegzése után - 5 inhaláció radioaktív jelzéssel ellátott száraz por): a plazmában a radioaktív jelölés 11%-át határozták meg 2,5 óra elteltével, ez a szám 29%-ra nőtt 48 után. 74%, a vizeletben pedig 8%, a teljes mennyiség 168 óra elteltével elérte a 88%-ot.

A ketokonazol és a cimetidin növelheti a budezonid plazmaszintjét orális adagolást követően a CYP3A gátlása következtében.

Clearance és felezési idő

Az inhalációs kortikoszteroidok gyors clearance-űek (CL), értéke megközelítőleg egybeesik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás NE minimális megnyilvánulásainak. Másrészt a gyors kiürülés magas terápiás indexet biztosít az ICS-nek. Az ICS clearance-e 0,7 l/perc (TAA) és 0,9-1,4 l/perc között mozog (AF és budezonid, utóbbi esetben a bevitt dózistól függ). A szisztémás clearance a 22R esetében 1,4 l/perc, a 22S esetében pedig 1,0 l/perc. A máj véráramlásának sebességét meghaladó leggyorsabb clearance a BDP-ben volt (150 l / h, és más források szerint - 3,8 l / perc vagy 230 l / h) (), ami a BDP extrahepatikus metabolizmusának jelenlétére utal, ebben az esetben a tüdőben, ami a 17-BMP aktív metabolit képződéséhez vezet. A 17-BMP hasmagassága 120 l / h.

A vérplazmából származó felezési idő (T1/2) a megoszlási térfogattól és a szisztémás clearance nagyságától függ, és a gyógyszer koncentrációjának időbeli változását jelzi. Az IGCS-ben a vérplazmából származó T1 / 2 széles skálán mozog - 10 perctől (BDP) 8-14 óráig (AF) (). Más IGCS-ek T1/2 ideje meglehetősen rövid - 1,5-2,8 óra (TAA, flunisolid és budezonid), és 2,7 óra a 17-BMP esetében. A flutikazon T1/2 után intravénás beadás 7-8 óra, míg a perifériás kamrából történő belélegzés után ez a szám 10 óra. Vannak más adatok is, például ha a vérplazmából származó T1/2 intravénás beadás után 2,7 (1,4-5,4) óra volt, akkor a perifériás kamrából a háromfázisú modell szerint számított T1/2 átlag 14 . 4 óra (12,5-16,7 óra), ami a gyógyszernek a tüdőből való viszonylag gyors felszívódásával jár - T1 / 2 2 (1,6-2,5) óra a lassú szisztémás eliminációjához képest. Ez utóbbi a gyógyszer felhalmozódását okozhatja hosszú távú alkalmazása során, amit a Diskakhaler-en keresztül, napi kétszer 1000 μg-os dózisú AF hétnapos beadása után mutattak ki 12 egészséges önkéntesnél, akiknél az AF-koncentráció a vérplazmában 1,7-szeresére nőtt az egyszeri 1000 mcg-os dózishoz képest. A felhalmozódást a plazma kortizol-szuppresszió növekedése kísérte (95% versus 47%).

Következtetés

Az inhalációs kortikoszteroidok biohasznosulása függ a gyógyszer molekulájától, a gyógyszer légutakba juttatásának rendszerétől, az inhaláció technikájától stb. Az ICS helyi adagolásával sokkal jobb a gyógyszerfelvétel a légúti rendszerből. traktusban hosszabb ideig megmaradnak a légutak szöveteiben, és biztosított a gyógyszerek, különösen a flutikazon nagy szelektivitása propionát és budezonid, jobb hatás/kockázat arány és magas terápiás index. A budezonid zsírsavakkal történő intracelluláris észterezése a légúti szövetekben helyi retencióhoz és inaktív, de lassan regenerálódó szabad budezonid "raktárának" kialakulásához vezet. Ezenkívül a konjugált budezonid nagy intracelluláris készlete és a szabad budezonid fokozatos felszabadulása a konjugált formából meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és a budezonid gyulladásgátló hatását, annak ellenére, hogy a flutikazon-propionáthoz és beklometazonhoz képest alacsonyabb affinitása a GCS-receptorhoz. monopropionát. A mai napig izolált adatok állnak rendelkezésre egy nagyon ígéretes és rendkívül hatékony gyógyszer, a mometazon-furoát farmakokinetikai vizsgálatairól, amely inhalációs biológiai hozzáférhetőség hiányában asztmában szenvedő betegeknél magas gyulladáscsökkentő hatást fejt ki.

A hosszú távú expozíció és a receptor késleltetett telítődése meghosszabbítja a budezonid és a flutikazon gyulladáscsökkentő hatását a légutakban, ami alapul szolgálhat egyetlen gyógyszerfelíráshoz.

Szakirodalmi kérdéseivel forduljon a szerkesztőhöz

Irodalom

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. A mometazon-furoát biohasznosulása és metabolizmusa mért dózisú és szárazpor-inhalátorokkal történő beadást követően egészséges emberi önkénteseknél // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhalált glükokortikoidok: új fejlesztések az asztmakezelési irányelvek frissítéséhez // Respir. Med. 1996; 9:379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Az inhalált kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága //Mód. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157:51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalációs gyógyszeradagolás hét különböző távtartó eszközről Thorax 1996; 51, 835-840.
5. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Az inhalációs eszköz befolyásolja a tüdő lerakódását és a terbutalin hörgőtágító hatását //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153, 1636-1640.
6. Brattsand R. Milyen tényezők határozzák meg az inhalált szteroidok gyulladásgátló aktivitását és szelektivitását // Eur. Respir. Fordulat. 1997; 7:356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beklometazon-dipropionát: abszolút biohasznosulás, farmakokinetika és metabolizmus intravénás, orális, intranazális és inhalációs beadást követően férfiaknál // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
8. Derendorf H. Az inhalált kortikoszteroidok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai a hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatban // Respir. Med. 1997; 91. (A melléklet): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Az inhalált flutikazon-propionát megoszlása ​​az emberi tüdőszövet és a szérum között in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10:1496-1499.
10. Útmutató az asztma diagnosztizálásához és kezeléséhez. Szakértői testület jelentése, 2. sz. Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Bethesda, MD. (N.I.P. Publication No. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Az inhalált glükokortikoidok oldódása, szöveti kötődése és receptorkötődésének kinetikája // Eur. Recept. J. 1993; 6: (17. melléklet): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. A flutikazon-propionát kötődési kinetikája a humán glükokortikoid receptorhoz. Szteroidok 1994; 59:597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. és munkatársai Inhalációs glükokortikoidok receptoraffinitása, fehérje expressziója és klinikai hatékonysága // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Porlasztott budezonid terápia az asztmában tudományos és gyakorlati áttekintés. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, szerk. Bioanalysis of drug and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reduction in lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static chanjge? Műanyag távtartó eszközökben // Gyógyszerszállítás a tüdőbe. 1996; 7:17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. A budezonil és a flutikazon-propionát glükokortikodok elhúzódó felszabadulása a légúti szövetből a beklometazon-dipropionáthoz és a hidrokortizonhoz képest (absztrakt) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. A budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációja: új mechanizmus a helyileg alkalmazott szteroid meghosszabbított megtartásához a légúti szövetben // Gyógyszer. anyagcsere. Dispos. 1998; v. 26 no 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Az inhalált kortikoszteroidok hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása asztmában // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (39. melléklet): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. A közepesen súlyos asztmában szenvedő betegek gyógyszeres kezelésének megkezdésekor a nagy dózis hatékonyabb, mint az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok (absztrakt) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Az inhalált flutikazon-propionát farmakokinetikája és szisztémás hatása egészséges alanyokban // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43:155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. A budezonid tüdőben történő lerakódása a Turbuhalerből kétszerese a p-MDI nyomású, mért dózisú inhalátorénak // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Mellékvese-szuppresszió nagy dózisú flutikazon-propionáttal kezelt asztmás gyermekeknél (absztrakt) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. 4. sz (2 rész 2 rész): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Az inhalált budezonid és beklometazon gyomor-bélrendszeri felszívódása: van-e jelentős szisztémás hatása? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (4. sz. 2. rész): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. A budezonid zsírsav-észtereinek reverzibilis képződése, egy anti-asztma glükokortikoid humán tüdő- és májmikroszómákban // Gyógyszer. Metabolikus. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. A tüdőszövet és az inhalált budezonid vérplazmakoncentrációi közötti kapcsolat // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. A budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációjának farmakológiai jelentősége patkány sejtvonalban in vitro // Am. J. Respir. sejt. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. A glükokortikoidok lipofilitása és receptoraffinitása // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137:161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciklezonid: a helyszínen aktiválható szteroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS)

Ezek az asztmás rohamok megelőzésére szolgáló gyógyszerek fő csoportja.

A fő előny az erős helyi gyulladáscsökkentő hatás, kifejezett szisztémás hatások nélkül. Mint minden GCS, úgy hatnak korai szakaszaiban gyulladás, megzavarja mediátorainak termelődését (arachidonsav, interleukinok, T- és B-limfociták együttműködése). A gyógyszerek stabilizálják a hízósejt membránokat, gátolják a mediátorok felszabadulását a leukocitákból, erős gyulladáscsökkentő, ödémaellenes hatást fejtenek ki, javítják a mukociliáris clearance-t, helyreállítják a β-adrenerg receptorok érzékenységét a katekolaminokra. Csökkentse a hörgők hiperaktivitását, elnyomja az eozinofiliát. Használhatók a betegség meglehetősen korai szakaszában. Alkalmazhatók a szisztémás kortikoszteroidok elvonási szindrómájának megállítására.

Az első gyógyszer az volt beklometazon-dipropionát ( bekotid, beklomet, aldecin stb.). Szokásos adag beklometazon - 400-800 mcg naponta 4, ritkábban - 2 adagban (1 lélegzet - 50 mcg). Úgy gondolják, hogy ez körülbelül 15 mg prednizolon hatékonyságának felel meg. Gyermekeknél - 100-600 mcg. A BA enyhe lefolyása esetén vagy viszonylag alacsony dózisok hosszú távú alkalmazása lehetséges (5 vagy több évig tartó remissziót okozhat), vagy rövid távú nagy dózisok. A nagy dózisok hosszú távú beadása súlyosabb lefolyású. Ebben az esetben használhatja a gyógyszert beclocort megnövelt adaggal (200 mcg 1 lélegzetben) beklometazonnal. Nagyon nagy dózisú ICS alkalmazásakor a hatás arányos növekedése nem figyelhető meg.

A mellékhatások ritkán fordulnak elő (általában ha a napi adag meghaladja az 1200 mcg-ot), és többnyire helyi jellegűek: oropharyngealis candidiasis, gyakrabban időseknél (ebben az esetben a szublingvális nystatint naponta 4 alkalommal írják fel, öblítést gyógyszerekkel, például klórhexidinnel. lehetséges), dysphonia, nyilván a gége szteroid myopathiája miatt (a dózis csökkentése, a beszédterhelés csökkentése), köhögés és a légúti nyálkahártya irritációja.

A beklometazonnak számos újabb analógja van:

budezonid ( pulmicort, benacort) - körülbelül 2-3-szor aktívabb, mint a beklometazon, jól behatol a sejtekbe; Ez egy hosszú hatású gyógyszer. A budezonid a leginkább lipofil ICS, amely növeli a hörgők nyálkahártyájában való visszatartását. Porlasztóval történő beadás esetén a gyógyszer javíthatja az akut laryngotracheobronchitis helyzetét gyermekeknél (álcsont), amelyet fulladási tünetek is kísérnek.

Minimális szisztémás felszívódás figyelhető meg flutikazon-propionát ( flixotid). Erőteljes gyógyszer. A viszonylagos biztonság miatt napi 2000 mcg-ig is felírható, súlyosabb BA esetén hatásos lehet.

Kezdetben közepes dózisokat írnak fel, amelyek azután csökkenthetők vagy növelhetők, de a jelenlegi tendencia az, hogy a kezdeti kezelést magas (hatékony) dózisú ICS-vel kezdik, majd ezt követően a fenntartóig csökkentik. Csökkentse az adagokat 25-50%-kal a beteg három hónapos stabil állapota után.

Az inhalációs kortikoszteroidok nem enyhítik az asztmás rohamot, nem hatásosak status asthmaticusban. Ha nincs hatás, a beteget szisztémás kortikoszteroidokkal kezelik az általános szabályok szerint.

Az inhalációs GCS használatának indikációi a következők:

■ Bronchiális asztma; ■COPD mérsékeltés súlyos lefolyású (spirográfiailag igazolt kezelésre adott válasz mellett).

Bronchiális asztma Az inhalációs szteroidok bármilyen korú és súlyosságú bronchiális asztmában szenvedő betegeknél hatásosak. A következő terápiás hatásokkal rendelkeznek: ■ csökkentik a betegség klinikai tüneteinek súlyosságát (asztmás rohamok gyakorisága, rövid hatású β2-agonisták szükségessége stb.); ■ a betegek életminőségének javítása; ■ javítja a hörgők átjárhatóságát és csökkenti a hörgők hiperreaktivitását allergénekre (korai és késői asztmás reakció) és nem specifikus ingerekre (edzés, hideg levegő, szennyező anyagok, hisztamin, metakolin, adenozin, bradikinin); ■ az asztma súlyosbodásának megelőzése és a betegek kórházi kezelésének gyakoriságának csökkentése; ■ csökkenti az otaszthma letalitását; ■ megakadályozza a légutak visszafordíthatatlan elváltozásainak (átépülésének) kialakulását.

Az inhalációs glükokortikoidok mérsékelt és súlyos bronchiális asztmában szenvedő betegek számára javasoltak. Kezelésük hatékonysága annál nagyobb, minél korábban írják fel őket. E gyógyszerek alkalmazásának szükségessége enyhe tartós asztmában szenvedő betegeknél vitatható. A nemzetközi konszenzusos dokumentumok alacsony dózisú inhalációs glükokortikoidok vagy kromonok vagy antileukotrién alkalmazását javasolják ezeknél a betegeknél. A nem szteroid gyógyszerek előnye a mellékhatások minimális száma. Nyilvánvalóan az inhalációs glükokortikoidok olyan enyhe asztmában szenvedő betegek számára javasoltak, akiknél más gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek nem elég hatékonyak. Az inhalációs glükokortikoidok alkalmazásakor a következő szabályokat kell betartani: ■ A kezelést ezekkel a gyógyszerekkel a maximális adaggal kezdje (az asztma súlyosságától függően), majd fokozatosan csökkentse a szükséges minimumra. A klinikai tünetek gyors pozitív dinamikája ellenére a hörgők átjárhatósága és a hörgők hiperreaktivitása lassabban javul. Általában a terápia tartós hatásának eléréséhez legalább 3 hónapra van szükség, ezt követően a gyógyszer adagja 25%-kal csökkenthető. ■ Az inhalációs szteroid kezelésnek hosszú távúnak (legalább 3 hónaposnak) és rendszeresnek kell lennie. ■ Hosszan ható hatású (β2-adrenerg agonisták, antileukotrién gyógyszerek vagy teofillin gyógyszerek) kombinációja hosszú hatású az inhalációs szteroidok alkalmazása hatékonyabb, mint az utóbbi adagjának növelése. Az ilyen terápia alkalmazása lehetővé teszi a helyi glükokortikoidok dózisának csökkentését. Az elmúlt években a klinikai gyakorlatba bevezették a fix gyógyszerkombinációkat: FP/szalmeterol, BUD/formoterol, amelyek mérsékelt és súlyos bronchiális asztmára javallottak. ■ Az inhalációs szteroidok alkalmazása lehetővé teszi a tablettázott glükokortikoidok adagjának csökkentését. Megállapítást nyert, hogy 400-600 mcg/nap BDP 5-10 mg prednizolonnak felel meg. Emlékeztetni kell arra, hogy a klinikai hatás egyértelműen az inhalációs glükokortikoidok alkalmazásának 7-10. napján nyilvánul meg. A tablettakészítményekkel való egyidejű alkalmazásukkor az utóbbi adagját legkorábban ezen időszak alatt lehet csökkenteni. ■ A bronchiális asztma stabil lefolyása esetén inhalációs glükokortikoidokat naponta 2 alkalommal alkalmaznak.A remissziós fázisban lévő enyhe-közepes bronchiális asztmában szenvedő betegeknél a budezonid egyszer alkalmazható. Súlyosbodás esetén az adagolás gyakorisága napi 2-4-re nő. Ez a technika lehetővé teszi a magasabb megfelelés elérését. ■ A szisztémás szteroidok helyett nagy dózisú inhalációs glükokortikoidok alkalmazhatók az asztma súlyosbodásának kezelésére és megelőzésére.

Krónikus obstruktív légúti betegség

Az inhalációs szteroidok nem befolyásolják a hörgők átjárhatóságának fokozatos csökkenését COPD-s betegeknél. Ezeknek a gyógyszereknek a nagy dózisai javíthatják a betegek életminőségét és csökkenthetik a közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbációinak gyakoriságát. A COPD légúti gyulladásának relatív szteroid rezisztenciájának okai tudományos kutatások tárgyát képezik. Lehetséges, hogy ennek az az oka, hogy a glükokortikoidok megnövelik a neutrofilek élettartamát azáltal, hogy gátolják apoptózisukat. A glükokortikoid rezisztencia mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusok nem teljesen ismertek. Az elmúlt években beszámoltak arról, hogy a dohányzás és a szabad gyökök hatására csökkent a hiszton-deacetiláz aktivitása, amely a szteroidok hatásának célpontja. Ez csökkentheti a glükokortikoidok gátló hatását a "gyulladásos" gének transzkripciójára. A közelmúltban új adatok érkeztek a kombinált gyógyszerek (szalmeterol + FPiformoterol + BUD) hatékonyságáról közepesen súlyos és súlyos COPD-s betegeknél. Kimutatták, hogy hosszú távú (1 éven belüli) alkalmazásuk javítja a hörgők átjárhatóságát, csökkenti a tünetek súlyosságát, a hörgőtágítók szükségességét, a közepes és súlyos exacerbációk gyakoriságát, valamint javítja a betegek életminőségét a monoterápiához képest. inhalációs glükokortikoidokkal (hosszú hatású β2-adrenomimetikumok és placebo.

Az inhalációs glükokortikoidok mellékhatásai

Oropharyngealis candidiasis(ritkábban - a nyelőcső candidiasisa)

Különböző szerzők szerint a betegek 5-25%-ában fordul elő. Ez a szájban égő érzésben és a nyálkahártyákon jelentkező fehéres kiütésekben nyilvánul meg. Megállapítást nyert, hogy kialakulása egyenesen arányos az inhalációs glükokortikoidok adagjával és gyakoriságával.

A candidiasis megelőzése:

■ szájöblítés minden belélegzés után;

■ mért dózisú aeroszol távtartó vagy porinhalátorok használata;

■ inhalációs szteroidok alkalmazása kisebb dózisban és kisebb adagolási gyakorisággal (a bronchiális asztma remissziós fázisában).

A betegek 30-58% -ánál figyelhető meg. A szteroidok adagjától és az adagolóeszköz típusától függ. A gyógyszernek a gégében történő lerakódása és az izmok szteroid myopathiájának kialakulása miatt. Gyakran olyan embereknél alakul ki, akiknek a szakmája fokozott hangterheléssel jár (énekesek, előadók, tanárok, bemondók stb.). A diszfónia kezelésére használja:

■ a DI cseréje por alakúra;

■ Az inhalációs szteroidok adagjának csökkentése (remisszióban).

A felső légutak irritációja

Köhögésben és hörgőgörcsben nyilvánul meg. Gyakran az MDI-kben lévő hajtóanyagok okozzák. Ennek a szövődménynek a megelőzése:

■ gyors hatású β2-agonisták alkalmazása inhalációs glükokortikoidok előtt;

■ távtartó használata;

■ a DI cseréje por alakúra.

Szisztémás mellékhatások belélegzett glükokortikoidok

A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer elnyomása

Az endogén kortizol szekréciójának csökkenésében nyilvánul meg. Ez a mellékhatás jellemzően nagy dózisú BDP, TAA, FLU, BUD (>1500 mcg/nap felnőtteknél és >400 mcg/nap gyermekeknél) és AF (>500-750 mcg/nap felnőtteknél és >200) esetén figyelhető meg. mcg/nap gyermekeknél).

Az inhalációs glükokortikoidok szisztémás hatásának megelőzése érdekében javasolt a minimálisan szükséges adagot alkalmazni. Ezen gyógyszerek alkalmazását hosszú hatású β2-agonistákkal, teofillinnel vagy leukotrién antagonistákkal kell kombinálni.

Szteroid osteopenia és csontritkulás

Néhány tanulmány kimutatta az oszteoblasztok funkcionális aktivitásának csökkenését azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú inhalációs glükokortikoidokat kaptak. A legtöbb tanulmány azonban még nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot a csontritkulás és csonttörések kialakulására olyan felnőtteknél és gyermekeknél, akik ezeket a gyógyszereket hosszú ideig (1-6 évig) szedték, amit egy nemrég közzétett metaanalízis is megerősített. Egyes megfigyelésekben azonban szignifikáns összefüggést találtak az inhalált szteroidok kumulatív dózisa és az ágyéki csigolyák és a csípő sűrűségének csökkenése között bronchiális asztmában szenvedő betegeknél, különösen nőknél. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a BUD és az AF kevésbé befolyásolja a csontszövetet, mint a BDP, ha CFC-tartalmú DI-ket használnak.

A fent idézett munkák eredményei tehát nem zárják ki teljesen az osteopeniás szindróma kialakulásának lehetőségét azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig nagy dózisú inhalációs glükokortikoidokat szednek. Valószínűleg a kockázati csoportba tartoznak az idős betegek, a posztmenopauzás nők, az endokrin betegségekben (pajzsmirigy-patológia, hipogonadizmus), rossz szokásokkal (dohányzás, alkoholizmus) és alacsony fizikai aktivitású betegek. Ennek a lehetséges mellékhatásnak a megelőzése javasolt kalcitonin készítmények, kalcium sók (Ca + 2 tartalom 1500 mcg / nap) és D3 vitamin (400 NE / nap) segítségével. Nőknél ellenjavallatok hiányában valószínűleg ösztrogénpótló terápia írható elő. Ugyanilyen fontos a fizikai aktivitás normalizálása és a rossz szokások elutasítása.

Bőrvérzés

Ez annak köszönhető, hogy a bőr fibroblasztjai csökkentik a fő anyag termelését. Gyakrabban alakul ki idős betegeknél, akik nagy dózisban (> 1000 mcg / nap) inhalációs glükokortikoidokat kapnak. Gyakran kombinálják a kortizol szekréció csökkenésével. Ez a szövődmény általában nem jelent jelentős klinikai problémát, de a szteroidok szisztémás hatásának indikátora lehet.

szürkehályog és glaukóma

A legtöbb tanulmány nem talált összefüggést az inhalációs glükokortikoidok alkalmazása és a szemtünetek megjelenése között gyermekeknél és felnőtteknél. Egy Ausztráliában végzett nagy populáció-alapú vizsgálat, a The Blue Mountains Eye Study azonban a hátsó subcapsuláris szürkehályog gyakoribb (3-szoros) kialakulását találta az 50 év feletti BDP-t szedő betegeknél. Szignifikáns összefüggést találtak a gyógyszer kumulatív dózisa és a lencse homályosodása között. Kimutatták, hogy a nagy (>1000 μg) dózisú BUD és BDP több mint 2 éves alkalmazása jelentősen növeli a sebészeti kezelést igénylő szürkehályog kialakulásának kockázatát 70 évesnél idősebb betegeknél. Szignifikánsan gyakrabban fordult elő nyitott zugú glaukóma a 65 év feletti betegeknél, akik BDP-t, BUD-t, TAA-t kaptak.<>1600 mcg/nap).

Így ezek az adatok nem teszik lehetővé, hogy kizárjuk a nagy dózisú inhalációs glükokortikoidok negatív hatását a lencsére és az intraokuláris nyomásra idős betegeknél. Ennek a feltételezésnek a megerősítéséhez azonban további kutatásokra van szükség. A szemből származó lehetséges szövődmények megelőzése érdekében javasolt a helyes inhalációs technika (a gyógyszer nem kerülhet a szembe), valamint a szem ultraibolya besugárzásának megelőzése (sötét szemüveg, sapka stb. viselése).

Növekedési retardáció (gyermekeknél) Az inhalációs szteroidok nagy (BDP > 400 mcg/nap) dózisa jelentős, bár kismértékű, rövid távú (a kezelés első évében) növekedési retardációt okozhat gyermekeknél. Azonban a hosszú távú (4-9 éves) követés kimutatta, hogy a BUD-val kezelt gyermekek (> 400 mcg/nap) normális növekedést mutatnak felnőttként.

Az inhalációs glükokortikoidok tüdő és más szervek fejlődésére gyakorolt ​​hatását még nem vizsgálták eléggé.

Így az elvégzett vizsgálatok eredményei szisztémás mellékhatások lehetőségére utalnak az inhalációs glükokortikoid kezelés során. Kifejlődésük kockázati csoportjai valószínűleg a következők: betegek, akik nagy dózisban kapják ezeket a gyógyszereket; idős betegek; társbetegségben szenvedő betegek ( cukorbetegség, pajzsmirigybetegség, hipogonadizmus); dohányosok és alkohollal visszaélő személyek; korlátozott fizikai aktivitású betegek. Ezeknek a betegeknek a dinamikus monitorozása a következőket tartalmazza: szájüreg és garat vizsgálata (a gombás fertőzés kizárása érdekében), oftalmoszkópia és intraokuláris nyomás mérése, csontdenzitometria (csigolyák, combnyak) 6-12 havonta.

A lehetséges mellékhatások megelőzése

■ Az inhalációs szteroidok minimálisan szükséges adagját használja. Fogadásukat hosszú hatású β-adrenerg agonistákkal, teofillinnel vagy antileukotrién gyógyszerekkel kell kombinálni.

■ Távtartók és porinhalátorok használata.

■ Helyes inhalációs technika (a gyógyszer nem kerülhet a szembe).

■ A szteroidok bevétele után öblítse ki a száját.

■ A szem ultraibolya expozíciójának megelőzése (sötét szemüveg, sapka stb. viselése).

■ D3-vitamin és kalcium kinevezése.

■ A fizikai aktivitás normalizálása, a rossz szokások elutasítása.

■ Betegoktatás

Interakciók

hosszú hatású β2-agonisták és inhalációs glükokortikoidok

Kimutatták, hogy a hosszan ható β2-agonisták (szalmeterol és formoterol) és az inhalációs glükokortikoidok komplementer és szinergikus hatást fejtenek ki. Ezek a gyógyszerek a bronchiális asztma (BA) kóros folyamatának különböző részein hatnak. Kimutatták, hogy a szteroidok fokozzák a β2-adrenerg receptorok szintézisét, megakadályozzák azok deszenzitizációjának kialakulását pr-agonisták hosszan tartó alkalmazása és gyulladásos mediátorok hatására. A hosszú hatású β2-agonisták viszont foszforilezik a glükokortikoid receptorokat, és növelik érzékenységüket a szteroid molekulákkal szemben. Serkentik a citoszol receptorok transzlokációját a sejtmagba, és megnövelik az abban való tartózkodási időt.

A meglévő klinikai megfigyelések metaanalízise kimutatta, hogy a szalmeterol hozzáadása az inhalációs szteroidok alacsony és közepes dózisaihoz hatékonyabb, mint az utóbbiak adagjának növelése.

Kimutatták, hogy a budezonid és formoterol kombinációjának éves alkalmazása jelentősen csökkenti a tünetek súlyosságát, a bronchiális asztma súlyosbodásának gyakoriságát, javítja a betegek életminőségét és csökkenti a kezelés költségeit az alacsony monoterápiához képest. és nagy dózisú budezonid. Ezek az adatok voltak az előfeltételei a szalmeterol/flutikazon és formoterol/budezonid fix kombinációinak létrehozásának, amelyek rendkívül hatékony gyógyszerek a bronchiális asztma kezelésére.

A közelmúltban új adatok születtek a kombinált gyógyszerek (szalmeterol + AF és formoterol + BUD) hatékonyságáról közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy hosszú távú (1 éven belüli) alkalmazásuk javítja a hörgők átjárhatóságát, csökkenti a tünetek súlyosságát, a hörgőtágítók szükségességét, a közepes és súlyos exacerbációk gyakoriságát, valamint javítja a betegek életminőségét a monoterápiához képest. inhalációs glükokortikoidokkal, hosszú hatású β2-agonistákkal és placebóval.

Teofillin és inhalációs glükokortikoidok

A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a teofillin alacsony dózisban nem csak hörgőtágító, hanem gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik. Feltételezhető, hogy ennek a gyógyszernek az egyik hatásmechanizmusa a hiszton-dezacetiláz aktiválása, ami a "gyulladásos" gének transzkripciójának gátlásához vezet. A glükokortikoidok ugyanazt az enzimet más módon aktiválják. Így a teofillin fokozhatja a szteroidok gyulladásgátló hatását.

Előkészületek

Budezonid

Kereskedelmi név:

Budecort (Agio Pharmaceuticals Ltd, India) Budezonid-atka (GlaxoSmithKline, Egyesült Királyság) Budesonide-forte (GlaxoSmithKline, Egyesült Királyság), Budesonide

Dózisforma:

adagolt aeroszol inhaláláshoz, kapszulák inhalációs porral, adagolt por inhaláláshoz, oldatos inhaláció, adagolt szuszpenzió inhalációhoz

Lásd még:

budezonid; orrcseppek, adagolt orrspray

Farmakológiai hatás:

GCS helyi használatra, gyulladáscsökkentő, antiallergiás és immunszuppresszív hatású. Növeli a lipokortin termelését, amely a foszfolipáz A2 inhibitora, gátolja az arachidonsav felszabadulását, gátolja az arachidonsav metabolikus termékeinek szintézisét - ciklikus endoperoxidok és Pg. Megakadályozza a neutrofilek marginális felhalmozódását, csökkenti a gyulladásos exudációt és a citokinek termelését, gátolja a makrofágok migrációját, csökkenti az infiltrációs és granulációs folyamatok súlyosságát, a kemotaxis anyag képződését (ez magyarázza a „késői” allergiás reakciók hatékonyságát); gátolja a gyulladásos mediátorok felszabadulását a hízósejtekből ("azonnali" allergiás reakció). Növeli az „aktív” béta-adrenerg receptorok számát, helyreállítja a páciens reakcióját a hörgőtágítókra, lehetővé téve az alkalmazásuk gyakoriságának csökkentését, csökkenti a hörgők nyálkahártyájának duzzadását, a nyálkatermelést, a köpetképződést és csökkenti a légúti hiperreaktivitást. Növeli a mukociliáris transzportot. Fungicid hatású. Jól tolerálható a hosszú távú kezelés során, nincs ISS-aktivitása, és gyakorlatilag nincs reszorptív hatása. A terápiás hatás átlagosan 5-7 nap múlva alakul ki. A budezonid belélegzése képes megelőzni a bronchiális asztma rohamát, de nem csökkenti az akut bronchospasmust.

Javallatok:

Bronchialis asztma (alapterápiaként; a béta2-agonisták, kromoglicinsav és ketotifen elégtelen hatékonyságával; az orális kortikoszteroidok adagjának csökkentésére), COPD.

Ellenjavallatok:

Mellékhatások:

Gyakoribb: köhögés, szájszárazság, dysphonia, garat nyálkahártya irritációja. Ritkábban: candidalis stomatitis, a garat nyálkahártyájának szárazsága, fejfájás, hányinger, zúzódások vagy a bőr elvékonyodása, kellemetlen íz. Ritkán: súlyos hörgőgörcs, nyelőcső candidiasis, mentális változások (idegesség, nyugtalanság, depresszió vagy viselkedésbeli változások), allergiás reakciók (bőrkiütés, kontakt dermatitis, csalánkiütés).

Adagolás és adminisztráció:

Belégzés, speciális inhalátor (turbuhaler, cyclohaler stb.) segítségével. Minden inhalátor kapszula 200 adagot tartalmaz, a por egy adagja, amelyet az inhalátor adagolója választ el a kapszulától, 200 mikrogramm budezonidot tartalmaz. Belélegezve 200-800 mcg / nap 2-4 légzésig. Por belélegzéshez. Ha a bronchiális asztma korábbi kezelését csak béta2-agonistákkal vagy inhalációs kortikoszteroidokkal végezték - 200-400 mcg (1-2 inhaláció) naponta kétszer; ha szisztémás kortikoszteroidokat alkalmaztak - 400-800 mcg (2-4 inhaláció) naponta kétszer. A kizárólag béta2-agonistát kapó betegek maximális adagja 800 mcg / nap; a korábban inhalációs vagy szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegek esetében - 1600 mcg / nap. 6 év feletti gyermekek: 1 inhaláció (200 mcg / nap), maximum - 2 inhaláció naponta kétszer (400 mcg / nap). Szuszpenzió inhalációhoz. Felnőttek - 1-2 mg, 3 hónapos-12 éves gyermekek - 0,25-1 mg, szükség esetén előhígított 2-4 ml NaCl-oldat, naponta kétszer. A hatás elérése után az adagot a stabil állapot fenntartásához szükséges legalacsonyabb hatásos dózisra csökkentik. Azokban az esetekben, amikor a beteg szájon át szedte a kortikoszteroidokat, a betegség stabil szakaszában át lehet térni budezonid kezelésre (10-14 napig kombinálják az inhalációt és az orális kortikoszteroidokat, majd fokozatosan csökkentik az orális adagokat, egészen a teljes megszüntetésig). .

beklometazon

Összetétel és a kiadás formája

Beclason Eco levegő. 250 mcg 200 adag

Beclason Eco Lung.lélegzet. levegő. 100 mcg 200 adag

Beclason Eco Lung.lélegzet. levegő. 250 mcg 200 adag

Becloforte: 250 mcg/1 adag: injekciós üveg. 80 adag és 200 adag.

farmakológiai hatás

Glükokortikoid gyógyszer inhalációs használatra. A beklometazon-dipropionát prekurzor gyógyszer, és gyenge affinitása a GCS receptorokhoz. Az enzimek hatására aktív metabolittá - beklometazon-17-monopropionáttá (B-17-MP) alakul át, amely kifejezett helyi gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik.

Javallatok

- a bronchiális asztma különféle formáinak alapvető gyulladáscsökkentő kezelésére felnőtteknél és 4 éves vagy idősebb gyermekeknél, beleértve a súlyos betegségben szenvedő betegeket, akik szisztémás kortikoszteroid-függők.

Adagolási rend

A Becloforte kizárólag inhalációra használható.

A betegeknek el kell magyarázni a Becloforte-kezelés preventív célját, vagyis a rendszeres alkalmazás szükségességét a bronchiális asztma tüneteinek hiányában is.

A beklometazon-dipropionát kezdeti dózisát a betegség súlyosságától függően választják ki.

Felnőttek és 12 éves és idősebb serdülők számára a gyógyszer ajánlott kezdő adagja enyhe bronchiális asztmára 500 mcg / nap, közepes súlyosságú - 750-1000 mcg / nap, súlyos - 1-2 mg / nap.

A napi adag több adagra oszlik.

Ezután a kezelésre adott egyéni választól függően a gyógyszer adagja a klinikai hatás megjelenéséig növelhető vagy a minimális hatásos dózisra csökkenthető.

A gyógyszer távtartón (pl. „Volyumatic”) keresztül is beadható.

4-12 éves gyermekeknél adagonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot tartalmazó bekotid inhalátort kell használni, mert. a beklometazon-dipropionát ajánlott kezdő adagja inhalációhoz legfeljebb 400 mcg / nap.

A gyógyszert távtartón (pl. "Volumatic") keresztül lehet bevinni.

Ha 7 napos Becloforte-kezelés után a bronchiális asztma tünetei nem csökkentek vagy nem súlyosbodtak, a betegnek a lehető leghamarabb értesítenie kell orvosát.

Mellékhatás

Helyi reakciók: lehetséges a száj és a torok candidiasisa, rekedtség, a garat nyálkahártyájának irritációja.

Oldalról légzőrendszer: lehetséges paradox bronchospasmus.

Allergiás reakciók: lehetséges bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés, a szem, az arc, az ajkak és a száj és a garat nyálkahártyájának vörössége és duzzanata.

A GCS hatásának köszönhető szisztémás hatások: a mellékvesekéreg működésének lehetséges csökkenése, csontritkulás, növekedési retardáció gyermekeknél, szürkehályog, glaukóma.

Ellenjavallatok

- A gyógyszer összetevőivel szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás

A Becloforte terhesség alatti biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem elegendőek. A kinevezés csak akkor lehetséges, ha az anya számára a kezelés várható előnye meghaladja a magzatra gyakorolt ​​​​potenciális kockázatot.

A Becloforte ajánlott adagokban történő inhalációs alkalmazása esetén nem valószínű, hogy a beklometazon-dipropionát koncentrációja anyatej magas lesz. Ha a Becloforte szoptatás alatt történő alkalmazása szükséges, fel kell mérni a kezelés várható előnyeit az anyára nézve és a csecsemőre gyakorolt ​​lehetséges kockázatot.

Mometazon

Farmakológiai tulajdonságok:

Farmakodinamika. Mometazon (9,21-diklór-17[(2-furanilkarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metilpregna-1,4-dién-3,20-dion-monohidrát) - helyi gyulladáscsökkentő hatású inhalációs GCS. A mometazon-furoát allergia- és gyulladáscsökkentő hatásának mechanizmusa nagyrészt a gyulladásos mediátorok felszabadulását csökkentő képességének köszönhető, allergiás betegeknél jelentősen gátolja a leukotriének felszabadulását a leukocitákból, gátolja az interleukinok szintézisét és felszabadulását 1 , 5, 6, valamint a tumor nekrózis faktor alfa (IL-1, IL-5, IL-6 és TNF-α); Ezenkívül erősen gátolja a leukotriének termelését, és emellett nagyon erősen gátolja a Th2 citokinek, IL-4, IL-5 humán CD4 + T-sejtek termelését.

A mometazon-furoát in vitro vizsgálatokban 16-szor nagyobb affinitást és kötődési kapacitást mutatott a humán GCS receptorokhoz, mint a dexametazon, 7-szer nagyobb, mint a triamcinolon-acetonid, 5-ször nagyobb, mint a budezonid és 1,5-szer nagyobb, mint a flutikazon.

Az Asmanex napi 200-800 mcg dózisban történő alkalmazása a funkció javulását eredményezte külső légzés a kilégzési csúcsáramlás és az 1 s alatti kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) tekintetében a bronchiális asztma tüneteinek teljesebb kontrollja, és csökkentette az inhalációs β2-adrenerg agonisták alkalmazásának szükségességét. A külső légzés funkciójának javulását egyes betegeknél már a terápia megkezdése utáni első 24 órában észlelték, de a maximális hatást 1-2 hét használat után érte el. A külső légzés működésének javulása a kezelés teljes időtartama alatt fennmarad. A bronchiális asztmában szenvedő betegeknél az Asmanex 4 hétig tartó ismételt, napi kétszeri 200 μg-os adagja és napi 2-1200 μg/nap dózisa esetén a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer szignifikáns gátlása egyetlen dózisszinten sem volt kimutatható, és észrevehető szintű szisztémás aktivitást figyeltek meg napi 1600 mcg dózisnál. A napi 800 mcg-ig terjedő dózisú hosszú távú klinikai vizsgálatok során nem azonosították a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer depressziójának jeleit (beleértve a reggeli plazma kortizolszint csökkenését).

Farmakokinetika. Mivel a gyógyszer rendkívül alacsony szisztémás biohasznosulást mutat (≤1%) inhalációs alkalmazás során, a gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták. Az ajánlott dózisokban történő alkalmazás esetén a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában a mennyiségi meghatározási határértéken (50 pg / ml) vagy az alatt volt.

Belélegzés után sem a felezési idő, sem a megoszlási térfogat nem határozható meg. Klinikai vizsgálatok során bebizonyosodott, hogy a mometazon-furoát egy része, amely az inhaláció során a gyomor-bél traktusba kerül, teljesen metabolizálódik a májon való első áthaladás során.

Javallatok: Broncho-obstruktív tüdőbetegségek (bronchialis asztma, COPD stb.).

Alkalmazás:: a gyógyszer szájon keresztül történő belélegzésre szolgál. Az adag a betegség súlyosságától függ. A gyógyszert felnőttek és 12 éves és idősebb gyermekek szisztematikus kezelésére használják.

Enyhe vagy közepesen súlyos asztma esetén az adag 400 mikrogramm naponta egyszer. Az esti belégzés javasolt. Egyes betegeknél, akik korábban nagy dózisban kaptak inhalációs kortikoszteroidokat, a napi kétszeri 200 mg-os adag hatékonyabb. Egyes betegeknél a fenntartó adag 200 mikrogrammra csökkenthető naponta egyszer, este. Az adagot egyénileg határozzák meg, és fokozatosan csökkentik a minimális hatásos szintre.

Súlyos bronchiális asztmában a gyógyszer ajánlott kezdő adagja 400 mcg naponta kétszer (a maximális ajánlott adag). A bronchiális asztma tüneteinek hatékony ellenőrzése után az adagot a minimálisra csökkentik.

A Twisthaler egy inhalátor, amely belégzéskor aktiválódik. Mielőtt eltávolítaná a kupakot a Twisthalerről, győződjön meg arról, hogy az adagszámláló és a kupakon lévő címke egy vonalban van. A Twisthaler kinyitásához a fehér kupakot az óramutató járásával ellentétes irányba forgatjuk, miközben a festett alját rögzített helyzetben tartja. Az adagok számlálója 1 adag felhasználását jelzi. Ezt követően a páciens az ajkával nyomja össze a szájrészt, gyorsan és mélyen lélegezze be, majd vegye ki az inhalátort a szájából, és tartsa vissza a lélegzetét körülbelül 10 másodpercig. Ne lélegezzen ki az inhalátoron keresztül. Az inhalációt követően a kupakot visszahelyezik a helyére, miközben a készüléket függőlegesen tartják, és a kupakot az óramutató járásával megegyező irányba forgatva, miközben finoman megnyomja, a következő adagot töltik be a készülékbe. A készüléket tisztán és szárazon kell tartani. A szájrész külső felülete száraz ruhával vagy papírtörlővel tisztítható. A Twisthaler nem mosható vízzel.

Ellenjavallatok: túlérzékenység a gyógyszer összetevőivel szemben.

Mellékhatások: A leggyakoribb mellékhatások a szájüregi candidiasis, pharyngitis, dysphonia és fejfájás. Nincs bizonyíték a mellékhatások fokozott kockázatára serdülőknél vagy 65 éves vagy idősebb betegeknél. Az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásai akkor figyelhetők meg, ha huzamosabb ideig nagy dózisban írják fel őket.

Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásakor elszigetelt esetekről számoltak be glaukómáról, megnövekedett szemnyomásról és szürkehályog kialakulásáról. Más kortikoszteroidokhoz hasonlóan figyelembe kell venni az allergiás reakciók kialakulásának lehetőségét, beleértve a bőrkiütést, csalánkiütést, viszketést és bőrpírt, valamint az arc, az ajkak és a torok angioödémáját.

Flutikazon

Dózisforma:

adagolt aeroszol inhaláláshoz, adagolt por inhaláláshoz

Farmakológiai hatás:

GCS inhalációs használatra. Elnyomja a hízósejtek, eozinofilek, limfociták, makrofágok, neutrofilek szaporodását, csökkenti a gyulladásos mediátorok és egyéb biológiailag aktív anyagok (hisztamin, Pg, leukotriének, citokinek) termelődését és felszabadulását. Javasolt adagokban kifejezett gyulladáscsökkentő és antiallergén hatása van, amely segít csökkenteni a légúti obstrukcióval járó betegségek (bronchiasztma, krónikus hörghurut, emphysema) tüneteit, gyakoriságát és súlyosbodását. A szisztémás hatás minimálisan kifejezett: terápiás dózisokban gyakorlatilag nincs hatással a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszerre. Helyreállítja a páciens reakcióját a hörgőtágítókra, lehetővé téve a használat gyakoriságának csökkentését. Az inhalációt követő terápiás hatás 24 órán belül kezdődik, maximumát a kezelés megkezdése után 1-2 héten belül vagy még tovább éri el, és a megvonás után még néhány napig fennáll.

Javallatok:

Bronchiális asztma (alapterápia, beleértve a betegség súlyos eseteit és a szisztémás kortikoszteroidoktól való függőséget), COPD.

Ellenjavallatok:

Mellékhatások:

Helyi reakciók: a szájnyálkahártya és a garat candidiasisa, rekedtség, paradox bronchospasmus. Szisztémás mellékhatások: hosszan tartó, nagy dózisú használat, szisztémás kortikoszteroidok egyidejű vagy korábbi alkalmazása esetén ritka esetekben a mellékvesekéreg működésének csökkenése, csontritkulás, gyermekeknél növekedési visszamaradás, szürkehályog, megnövekedett szemnyomás. Rendkívül ritka - allergiás reakciók Túladagolás. Tünetek: akut túladagolás esetén a mellékvesekéreg működésének átmeneti csökkenése, krónikus túladagolás esetén működésük tartós elnyomása lehetséges. Akut túladagolás esetén sürgősségi terápia nem szükséges, mert. a mellékvesekéreg működése néhány napon belül helyreáll. Krónikus túladagolás esetén javasolt a mellékvesekéreg tartalékfunkciójának monitorozása. A kezelést olyan dózisokkal kell folytatni, amelyek elegendőek a terápiás hatás fenntartásához.

Adagolás és adminisztráció:

Csak belélegzés. A gyógyszert rendszeresen kell alkalmazni, még a betegség tüneteinek hiányában is. Az inhaláció többszöröse - naponta kétszer. A terápiás hatás általában a kezelés megkezdése után 4-7 nappal jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akik korábban nem szedtek inhalációs kortikoszteroidokat, a javulás már az inhaláció megkezdése után 24 órával megfigyelhető. A kezelésre adott egyéni válaszreakciótól függően a kezdő adag a hatás megjelenéséig növelhető, vagy a minimális hatásos dózisra csökkenthető. A flutikazon-propionát kezdő adagja a beklometazon-dipropionát napi adagjának 1/2-ének felel meg. A gyógyszer távtartón (pl. „Volyumatic”) keresztül is beadható. Felnőttek és 16 év feletti serdülők esetében az enyhe bronchiális asztma kezdeti adagja 100-250 mcg naponta kétszer; mérsékelt súlyosság - 250-500 mcg naponta kétszer; súlyos lefolyás - 0,5-1 mg naponta kétszer. A 4 évesnél idősebb gyermekeket naponta kétszer 50-100 mikrogrammra írják fel. Adag 1-4 éves gyermekek számára - 100 mcg naponta kétszer. A kisgyermekek nagyobb dózisokat igényelnek, mint az idősebb gyermekek (a gyógyszer inhalációs beadása során történő nehéz bevitele miatt - kisebb hörgő lumen, távtartó használata, intenzív orrlégzés kisgyermekeknél). A gyógyszer különösen súlyos bronchiális asztmában szenvedő kisgyermekek számára javasolt, és inhalátorral, arcmaszkkal ellátott távtartón keresztül adják be (pl. "Babyhaler"). A COPD kezelésére felnőtteknek napi 500 mikrogrammot írnak fel. Károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegek, valamint idősek esetében az adag módosítása nem szükséges.

Seretide Multidisk aeroszol pórus. 100/250 mcg. 60 adag

Összetétel és felszabadulás: 1 adag inhalációs por 50 mcg szalmeterolt (xinafoát formájában) és 100, 250 vagy 500 mcg flutikazon-propionátot tartalmaz; a "Multidisk" inhalátorban 28 vagy 60 adag, dobozban 1 db.

A Seretide Diskus farmakológiai hatása: Asztmaellenes, hörgőtágító, gyulladáscsökkentő.

A Seretide Diskus gyógyszer alkalmazására vonatkozó javallatok: Reverzibilis légúti obstrukció, beleértve a bronchiális asztmát gyermekeknél és felnőtteknél, beleértve. a béta-agonistákkal vagy glükokortikoidokkal végzett monoterápia elégtelen hatékonyságával.

A Seretide Diskus alkalmazásának ellenjavallatai: Túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás ideje alatt történő alkalmazás: Lehetséges, ha a terápia várható hatása meghaladja a magzatra és az újszülöttre gyakorolt ​​​​potenciális kockázatot.

A Seretide Diskus mellékhatásai: Az idegrendszer és az érzékszervek oldaláról: fejfájás, remegés.

A szív- és érrendszer és a vér oldaláról (hematopoiesis, hemostasis): szívdobogásérzés; hajlamos betegeknél - szívritmuszavarok (beleértve a pitvarfibrillációt, supraventrikuláris tachycardiát, extrasystolát).

A légzőrendszerből: rekedtség, paradox bronchospasmus.

Az izom-csontrendszerből: ízületi fájdalom, ritka esetekben - görcsök.

Allergiás reakciók: bőrkiütés, angioödéma.

Egyéb: a száj és a garat candidiasisa, ödéma.

Kölcsönhatás: A CYP3A4 inhibitorok (ketokonazol, ritonavir stb.) fokozzák a flutikazon-propionát szisztémás hatását.

Adagolás és alkalmazás Seretide discus por. 50/250 mcg. 60 adag: Belélegzés. A kezdeti adagot az ilyen súlyosságú betegség kezelésére javasolt flutikazon-propionát adagja alapján határozzák meg, majd ezt követően a hatásos minimumra csökkentik.

Felnőttek és 12 éves és idősebb serdülők - 1 inhaláció naponta kétszer.

4 éves és idősebb gyermekek - egy inhaláció (50 mikrogramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon-propionát) naponta kétszer.

Óvintézkedések: Rekedtség és oropharyngealis candidiasis esetén javasolt a száj és a torok vízzel való öblítése belégzést követően. A candidiasis kezelésére helyi gombaellenes szerek használhatók. Nem javasolt a kezelés hirtelen leállítása. A paradox bronchospasmus előfordulása szükségessé teszi a kezelés leállítását és a terápia felülvizsgálatát. Óvatosan kell eljárni aktív vagy inaktív tuberkulózisban, tirotoxikózisban szenvedő betegek kezelésekor.

Sajátosságok: A gyógyszerek gyulladáscsökkentő, antiallergiás és immunszuppresszív hatásúak. Ezeket a leghatékonyabb gyógyszereknek tekintik a bronchiális asztma hosszú távú napi fenntartó terápiájában. Rendszeres használat mellett jelentős enyhülést hoznak. Az elvonás ronthatja a betegség lefolyását.

A leggyakoribb mellékhatások: a szájüreg és a garat nyálkahártyájának candidiasisa, a hang rekedtsége.

Fő ellenjavallatok: egyéni intolerancia, nem asztmás hörghurut.

Fontos információk a beteg számára:

• A gyógyszerek a bronchiális asztma hosszú távú kezelésére szolgálnak, nem pedig a rohamok enyhítésére.
• A javulás lassan következik be, a hatás kezdete általában 5-7 nap után következik be, a maximális hatás pedig a rendszeres használat kezdetétől számított 1-3 hónap elteltével jelentkezik.
• A gyógyszerek mellékhatásainak megelőzése érdekében belélegzés után forralt vízzel kell öblíteni a szájat és a torkot.

Kereskedelmi név drog	Árkategória (Oroszország, rub.)	A gyógyszer jellemzői, amelyeket a betegnek fontos tudnia
Hatóanyag: beklometazon
Beclazone Eco(festékszóró) (Norton Healthcare) beclason Eco Light Lehelet (festékszóró) (Norton Healthcare) Klenil (festékszóró) (Chiesi)		Klasszikus inhalációs glükokortikoid. "Beklazon Eco", "Beclazon Eco Könnyű lélegzet» ellenjavallt 4 év alatti gyermekeknél, "Klenil"- 4 év alatti gyermekek (50 mcg adagban) és 6 év alatti gyermekek (250 mcg adagban).
Hatóanyag: Mometazon
Asmanex twisthaler(por belélegzéshez) (Merck Sharp end Dome)		Erőteljes gyógyszer, amely akkor használható, ha más inhalálószerek hatástalanok. 12 éves kor alatt ellenjavallt.
Hatóanyag: Budezonid
Budenitis Steri Sky (felfüggesztés porlasztón keresztül történő belélegzéshez) (különböző gyártók) Pulmicort(szuszpenzió porlasztón keresztül történő inhaláláshoz) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (por belélegzéshez) (AstraZeneca)		Gyakran használt hatékony inhalációs gyógyszer. Gyulladáscsökkentő hatása révén 2-3-szor erősebb, mint a beklometazon. "Budenit Steri-Sky" ellenjavallt 1 év alatti gyermekeknél, "Pulmicort" - 6 hónapig, "Pulmicort Turbuhaler" - 6 éves korig.
Hatóanyag: Flutikazon
Flixotide (festékszóró) (GlaxoSmithKline)		Kifejezetten gyulladáscsökkentő és allergiaellenes hatása van. Ellenjavallt 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
Hatóanyag: Ciklezonid
alvesco (festékszóró) (Nycomedes)		Új generációs glükokortikoid. Jól felhalmozódik a tüdőszövetben, terápiás hatást biztosítva nemcsak a nagy, hanem a kis légutak szintjén is. Ritkán okoz mellékhatásokat. Gyorsabban hat, mint a többi inhalációs glükokortikoid. 6 évesnél idősebb gyermekeknél alkalmazzák.

Ne feledje, hogy az öngyógyítás életveszélyes, tanácsot kérhet bármely használatáról gyógyszerek elmenni orvoshoz.

Glükokortikoszteroidok, mint az AD kezelésének fő gyógyszerei. IGKS.

Mint tudják, a bronchiális asztma lefolyásának középpontjábanmi (BA) krónikus gyulladás, és ennek a betegségnek a fő kezelése azgyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása. Jelenleg a glükokortikoszteroidok ismertekfő- gyógyszereket AD kezelésére.

A szisztémás kortikoszteroidok ma is a választott gyógyszerek a BA exacerbációinak kezelésében, de a múlt század 60-as éveinek végén a BA kezelésében új korszak kezdődött, és ez összefüggésben áll a BA megjelenésével és bevezetésével a klinikai gyakorlatba. inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS).

Az inhalációs kortikoszteroidok az asztmás betegek kezelésében jelenleg az első vonalbeli gyógyszereknek számítanak. Az ICS fő előnye, hogy a hatóanyagot közvetlenül a légutakba juttatják, és ott magasabb koncentrációjú gyógyszert hoznak létre, miközben a szisztémás mellékhatásokat kiküszöbölik vagy minimalizálják. A vízoldható hidrokortizon és prednizolon aeroszoljai voltak az első ICS-k az AD kezelésére. A magas szisztémás és alacsony gyulladáscsökkentő hatásuk miatt azonban alkalmazásuk eredménytelen volt. Az 1970-es évek elején lipofil glükokortikoszteroidokat szintetizáltak magas helyi gyulladásgátló hatással és gyenge szisztémás hatással. Így jelenleg az ICS vált a leghatékonyabb gyógyszerré a BA alapterápiájában bármely életkorú betegeknél (A evidenciaszint).

Az inhalációs kortikoszteroidok képesek csökkenteni az asztmás tünetek súlyosságát, elnyomják az allergiás gyulladások aktivitását, csökkentik a hörgők túlérzékenységét allergénekre és nem specifikus irritáló anyagokra (torna, hideg levegő, szennyező anyagok stb.), javítják a hörgők átjárhatóságát, javítják a betegek életminőségét. , csökkenti az iskolai és munkahelyi hiányzások számát. Kimutatták, hogy asztmás betegeknél az ICS alkalmazása az exacerbációk és a kórházi kezelések számának jelentős csökkenéséhez vezet, csökkenti az asztmából eredő mortalitást, valamint megakadályozza a légutakban visszafordíthatatlan elváltozások kialakulását (A bizonyítékszint). Az inhalációs kortikoszteroidokat a COPD és az allergiás nátha kezelésében is sikeresen alkalmazták, mint a legerősebb gyulladáscsökkentő szereket.

A szisztémás glükokortikoszteroidokkal ellentétben a glükokortikoszteroidokat a receptorokhoz való nagy affinitás, alacsonyabb terápiás dózisok és minimális számú mellékhatás jellemzi.

Az inhalációs kortikoszteroidok fölénye az asztma kezelésében a többi gyulladáscsökkentő gyógyszercsoporttal szemben kétségtelen, és ma a legtöbb hazai és külföldi szakértő szerint az inhalációs kortikoszteroidok a leghatékonyabb gyógyszerek az asztmás betegek kezelésében. De még az orvostudomány jól tanulmányozott területein is vannak elégtelenül alátámasztott, néha hamis elképzelések. A mai napig folynak a viták arról, hogy milyen korán kell elkezdeni az ICS-terápiát, milyen adagokban, milyen ICS-sel és milyen adagolóeszközzel, mennyi ideig kell a terápiát végezni, és ami a legfontosabb, hogyan lehet biztos abban, hogy az előírt ICS-terápia. nem károsítja a szervezetet, azok. a kortikoszteroidoknak nincs szisztémás hatása és egyéb mellékhatásai. Az evidenciaalapú medicina olyan, az orvosok és a betegek véleménye szerint is fennálló tendenciák leküzdésére irányul, amelyek csökkentik az AD kezelésének és megelőzésének hatékonyságát.

A klinikai gyakorlatban jelenleg a következő ICS-eket használják: beklometazon-dipropionát (BDP), budezonid (BUD), flutikazon-propionát (FP), triamcinolon-acetonid (TAA), flunizolid (FLU) és mometazon-furoát (MF). Az ICS terápia hatékonysága közvetlenül függ: hatóanyagtól, dózistól, beadási formától és módtól, megfelelőségtől. a kezelés megkezdésének időpontja, a terápia időtartama, az asztma lefolyásának (exacerbációjának) súlyossága, valamint a COPD.

Melyik IGCS hatékonyabb?

Minden ICS egyformán hatékony egyenértékű dózisban (A bizonyíték). A gyógyszerek farmakokinetikáját, és így a terápiás hatékonyságot a GCS-molekulák fizikai-kémiai tulajdonságai határozzák meg. Mivel az ICS molekuláris szerkezete eltérő, eltérő farmakokinetikával és farmakodinamikával rendelkeznek. Az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatékonyságának és lehetséges mellékhatásainak összehasonlítására javasolt a terápiás index alkalmazása, a pozitív (kívánatos) klinikai és mellékhatások (nem kívánatos) aránya, vagyis az inhalációs kortikoszteroidok hatékonyságát azok alapján értékelik. szisztémás hatás és helyi gyulladásgátló aktivitás. Magas terápiás index mellett jobb a hatás/kockázat arány. Számos farmakokinetikai paraméter fontos a terápiás index meghatározásához. Így az ICS gyulladáscsökkentő (lokális) aktivitását a gyógyszerek következő tulajdonságai határozzák meg: lipofilitás, amely lehetővé teszi, hogy gyorsabban és jobban elkapják a légutakból, és hosszabb ideig maradjanak a légzőszervek szöveteiben; affinitás a GCS receptorokhoz; magas elsődleges inaktiváló hatás a májban; a célsejtekkel való kommunikáció időtartama.

Az egyik legtöbb fontos mutatók a lipofilitás, ami korrelál a gyógyszer szteroid receptorokhoz való affinitásával és felezési idejével. Minél magasabb a lipofilitás, az a gyógyszer hatékonyabb, hiszen egyúttal könnyen áthatol a sejtmembránokon és a tüdőszövetben megnövekszik a felhalmozódása. Ez növeli a hatás időtartamát általában és a helyi gyulladáscsökkentő hatást azáltal, hogy a gyógyszer tartályát képezi.

A lipofilitás a legnagyobb mértékben az AF-ben nyilvánul meg, ezt követi a BDP és a BUD ebben a mutatóban. . Az FP és MF erősen lipofil vegyületek, ennek eredményeként nagyobb eloszlási térfogattal rendelkeznek, mint a kevésbé lipofil BUD, TAA gyógyszerek. A BUD körülbelül 6-8-szor kevésbé lipofil, mint az FP, és ennek megfelelően 40-szer kevésbé lipofil, mint a BDP. Ugyanakkor számos tanulmány kimutatta, hogy a kevésbé lipofil BUD hosszabb ideig megmarad a tüdőszövetben, mint az AF és a BDP. Ennek oka a budezonid zsírsavakkal konjugátumok lipofilitása, amely tízszer magasabb, mint az ép BUD lipofilitása, ami biztosítja a légúti szövetekben való tartózkodásának időtartamát. A BUD intracelluláris észterezése zsírsavakkal a légúti szövetekben lokális retencióhoz és inaktív, de lassan regenerálódó szabad BUD „raktárának” kialakulásához vezet. Ezenkívül a konjugált BUD nagy intracelluláris kínálata és a szabad BUD fokozatos felszabadulása a konjugált formából meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és a BUD gyulladásgátló aktivitását, annak ellenére, hogy a GCS receptorhoz képest alacsonyabb affinitása, mint az FP és a BDP.

Az AF-nek van a legnagyobb affinitása a GCS-receptorokhoz (körülbelül 20-szor nagyobb, mint a dexametazoné, 1,5-szer nagyobb, mint a BDP-17-BMP aktív metabolité, és 2-szer nagyobb, mint a BUD-é). A BUD receptorok affinitási indexe 235, BDP - 53, FP - 1800. De annak ellenére, hogy a BDP affinitási indexe a legalacsonyabb, rendkívül hatékony a monopropionáttá való átalakulása miatt, amelynek affinitási indexe 1400 , amikor bekerül a szervezetbe.Azaz a GCS receptorokhoz való affinitás szempontjából a legaktívabbak az FP és a BDP.

Mint tudják, a gyógyszer hatékonyságát a biológiai hozzáférhetősége értékeli. Az ICS biohasznosulása a gyomor-bél traktusból felszívódott dózis és a tüdőből felszívódott dózis biohasznosulásának összege.

Az intrapulmonáris légutakban történő gyógyszerlerakódás magas százaléka általában biztosítja a legjobb terápiás indexet azon inhalációs kortikoszteroidok esetében, amelyeknek alacsony a szisztémás biohasznosulása az orális és a gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-felszívódás miatt. Ez vonatkozik például a BDP-re, amelynek szisztémás biohasznosulása a bélben történő felszívódás révén érhető el, szemben a BUD-val, amelynek szisztémás biohasznosulása elsősorban a pulmonális felszívódás révén érhető el. A nulla biohasznosulású (AF) ICS esetében a kezelés hatékonyságát csak a gyógyszeradagoló eszköz típusa és az inhalációs technika határozza meg, ezek a paraméterek nem befolyásolják a terápiás indexet.

Ami az ICS metabolizmusát illeti, a BDP gyorsan, 10 percen belül metabolizálódik a májban egy aktív metabolit - 17BMP és két inaktív - beklometazon 21- képződésével. monopropionát (21-BMN) és beklometazon. FPgyorsan és teljesen inaktiválódik a májban egy részlegesen aktív (1% aktivitású FP) metabolit - 17β-karbonsav - képződésével. A budezonid gyorsan és teljesen metabolizálódik a májban a citokróm p450 3A (CYP3A) részvételével, és két fő metabolit képződik:6β-hidroxibudezonid (mindkét izomert képez) ill16β-hidroxiprednizolon (csak 22R-t képez). Mindkét metabolitnak gyenge farmakológiai hatása vanégbolt tevékenység.

Az alkalmazott ICS-ek összehasonlítása a farmakokinetikájukban és farmakodinamikájukban mutatkozó különbségek miatt nehéz. Az FP minden vizsgált farmakokinetikai és farmakodinamikai paraméterben felülmúlja a többi ICS-t. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az AF legalább kétszer hatékonyabb, mint a BDP és a BUD azonos dózisok mellett.

A közelmúltban megjelent egy 14 klinikai vizsgálat metaanalízise, ​​amelyben az AF-t az RBP-vel (7 vizsgálat) vagy a BUD-val (7 vizsgálat) hasonlították össze. Mind a 14 vizsgálatban az AF-t a BDP vagy a BUD dózisának felével (vagy kevesebbel) adták. A BDP (400/1600 µg/nap) és az AF (200/800 µg/nap) hatékonyságának összehasonlításakor a szerzők nem találtak szignifikáns különbséget a reggeli maximális kilégzési áramlási sebesség (PEFR) dinamikájában a 7 egyikben sem. elemzett tanulmányokat. A klinikai hatékonyság, valamint a kortizol szintje a vérszérumban reggel nem különbözött szignifikánsan. A BUD (400/1600 µg/nap) és az AF (200/800 µg/nap) hatékonyságának összehasonlítása során kimutatták, hogy az AF statisztikailag szignifikánsan növelte a PEFR-t, mint a BUD. Alacsony dózisú gyógyszerek alkalmazásakor nincs különbség ezek között a gyógyszerek között a reggeli szérum kortizolszint csökkentésében, azonban nagyobb dózisú gyógyszerek alkalmazásakor azt találták, hogy az AF kevésbé befolyásolta ezt a mutatót. Így a metaanalízis eredményei arra utalnak, hogy a BDP és a féldózisú AF hatékonysága egyenértékű a PEFR-re gyakorolt ​​hatás és a klinikai hatékonyság tekintetében. A féldózisú AF a PEFR befolyásolása szempontjából hatékonyabb, mint a BUD. Ezek az adatok megerősítik a három vizsgált gyógyszer farmakokinetikai jellemzőit, relatív affinitását a szteroid receptorokhoz.

A klinikai vizsgálatok, amelyek összehasonlítják az ICS hatékonyságát a tünetek és a légzésfunkció javításában, azt mutatják, hogy az UD és BDP aeroszolos inhalátorokban azonos dózisokban gyakorlatilag nem különbözik a hatékonyságban, az FP ugyanazt a hatást biztosítja. azaz a BDP vagy BUD dózisának kétszerese egy kimért dózisú aeroszolban.

Jelenleg aktívan tanulmányozzák a különböző ICS-ek összehasonlító klinikai hatékonyságát.

BAN BENsbór adag IGCS. Becsült ajánlott vagy optimális? Mi a hatékonyabb? Az orvosok számára jelentős érdeklődésre tart számot az inhalációs kortikoszteroidok napi adagjának és a terápia időtartamának megválasztása az asztma alapterápiája során az asztmás tünetek kontrollálása érdekében. A legjobb szintű asztmakontroll gyorsabban érhető el nagyobb dózisú ICS-vel (A bizonyíték, 1. táblázat).

Az ICS kezdő napi adagja általában 400-1000 mcg (beklometazon tekintetében), súlyosabb asztmában nagyobb dózisú ICS javasolt, vagy szisztémás glükokortikoszteroid (C) kezelést kell kezdeni. Az ICS standard adagja (ami 800 mikrogramm beklometazonnak felel meg) 2000 mikrogrammra növelhető beklometazon tekintetében, ha hatástalan (A).

A dózisfüggő hatásokra, például az AF-re vonatkozó adatok vegyesek. Így egyes szerzők megjegyzik a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak dózisfüggő növekedését, míg más kutatók azt mutatják, hogy az alacsony (100 μg / nap) és a nagy dózisú (1000 μg / nap) AF alkalmazása majdnem egyformán hatékony.

Asztal 1. Rinhalációs kortikoszteroidok számított egyenértékű dózisai (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 módosításban

	Alacsony	Közepes	magas	Alacsony	Közepes	magas
BDP (Beclozon Eco Easy légzés, Beklat, Beclofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
influenza *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* olyan hatóanyagok, amelyek készítményei Ukrajnában nincsenek bejegyezve

Azonban ahogy az ICS adagja növekszik,szisztémás állapotuk súlyossága nem kívánt hatások, míg alacsony és közepes dózisban ezek a készítményeka patkányok ritkán okoznak klinikailag jelentős szövődményeketgyógyszermellékhatások, és jó kockázat/haszon arány jellemzi őket (A bizonyítékszint).

Az IGCS nagy hatékonysága napi 2 alkalommal beadva bizonyított; ha az ICS-t napi 4 alkalommal ugyanabban napi adag a kezelés hatékonysága kissé növekszik (A).

Pedersen S. et al. kimutatták, hogy az inhalációs kortikoszteroidok kis dózisai csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és a béta2-agonisták szükségességét, javítják a légzésfunkciót, de ezeknek a gyógyszereknek a nagy dózisai szükségesek a légutak gyulladásos folyamatának jobb kontrollálásához és a hörgők túlérzékenységének minimalizálásához.

A közelmúltig az inhalációs kortikoszteroidokat nem alkalmazták az asztma exacerbációinak kezelésére, mert kevésbé hatékonynak tartották exacerbációkban, mint a szisztémás kortikoszteroidokat. Számos tanulmány jelzi a szisztémás kortikoszteroidok szedésének nagy hatékonyságát az asztma exacerbációiban (A bizonyítékszint). Azonban a múlt század 90-es évei óta, amikor új aktív inhalációs kortikoszteroidok (BUD és AF) jelentek meg, elkezdték alkalmazni őket az asztma exacerbációinak kezelésére. Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az ICS BUD és AF hatékonysága nagy dózisokban, rövid (2-3 hét) kezelésben nem különbözik a dexametazon hatékonyságától tüdő kezelésés az asztma súlyos exacerbációja. Az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása a BA exacerbációja során lehetővé teszi a betegek klinikai állapotának normalizálását és a légzésfunkció mutatóinak elérését anélkül, hogy szisztémás mellékhatásokat okozna.

A legtöbb tanulmány az ICS mérsékelt hatékonyságát találta az asztma exacerbációinak kezelésében, amely 50-70% között volt az AF kétszeres dózisának (az alapterápia dózisától számított) alkalmazása esetén, és a kezelés hatékonyságának növekedését a hosszan tartó béta 2 agonista szalmeterol 10-15%-kal. A bronchiális asztma kezelésével kapcsolatos nemzetközi konszenzus ajánlásai szerint a gyógyszer adagjának emelésének alternatívája, ha az asztma optimális kontrollja nem biztosítható alacsony és közepes dózisú inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásával, a hosszú távú kezelés kijelölése. -ható b-agonisták.

A TRISTAN randomizált, kontrollos, kettős-vak vizsgálata (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting Béta2-agonists) 1465 beteg bevonásával igazolta, hogy az ICS hatását hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonistákkal kombinálva COPD-s betegeknél erősítették meg. . A kombinált terápia hátterében (AF 500 mcg + szalmeterol 50 mcg naponta kétszer) a COPD exacerbációinak gyakorisága 25%-kal csökkent a placebóhoz képest. A kombinált terápia kifejezettebb hatást fejtett ki súlyos COPD-s betegeknél, akiknél amelyek közül a kezdeti FEV1 a várt 50%-ánál kisebb volt megy.

Az AD kezelésében alkalmazott gyógyszerek hatékonysága nagymértékben függ a szállítási módtól. , amely befolyásolja a gyógyszer légúti lerakódását. A gyógyszerek pulmonális lerakódása különböző bejuttató rendszerek alkalmazásakor a beadott dózis 4-60%-a. Egyértelmű kapcsolat van a pulmonális lerakódás és a gyógyszer klinikai hatása között. A klinikai gyakorlatba 1956-ban bevezetett mért dózisú aeroszolos inhalátorok (MAI) a leggyakoribb inhalációs eszközök. A PPI alkalmazásakor a gyógyszer körülbelül 10-30%-a (távtartó nélküli inhaláció esetén) a tüdőbe, majd a szisztémás keringésbe kerül. A gyógyszer nagy része, körülbelül 70-80%, a szájüregben és a gégeben megtelepszik, és lenyeli. A PDI-k használatának hibái elérik a 60%-ot, ami a gyógyszernek a légúti traktusba való elégtelen eljutásához vezet, és ezáltal csökkenti az ICS-terápia hatékonyságát. A távtartó használata lehetővé teszi a gyógyszer szájüregben történő eloszlásának akár 10%-os csökkentését és a hatóanyag légúti rendszerbe jutásának optimalizálását, mert nem igényli a betegek cselekvéseinek abszolút összehangolását.

Minél súlyosabb a beteg asztmája, annál kevésbé hatékony a hagyományos adagoló aeroszolos terápia, mivel a betegek mindössze 20-40%-a képes szaporodni. helyes technika belélegzése használatuk közben. E tekintetben a közelmúltban új inhalátorokat hoztak létre, amelyek nem igénylik a páciens mozgásának összehangolását az inhaláció során. Ezekben a bejuttató eszközökben a gyógyszer bejuttatását a páciens belélegzése aktiválja, ezek az úgynevezett BOI-k (Breathe Operated Inhaler) - egy légzéssel aktiválható inhalátor. Ezek közé tartozik az Easi-Breath inhalátor ("könnyű szellő" könnyű légzés). Jelenleg a Beklazone Eco Easy Breathing Ukrajnában van bejegyezve. Szárazpor inhalátorok (dipihaler (Flohal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), porlasztók olyan adagoló eszközök, amelyek biztosítják az ICS optimális dózisát és csökkentik a terápia nem kívánt mellékhatásait. A Turbuhaleren keresztül használt BUD a ugyanaz a hatás, mint a BUD kétszerese egy kimért adag aeroszolban.

Az ICS-sel végzett gyulladáscsökkentő terápia korai megkezdése csökkenti a légutak visszafordíthatatlan elváltozásainak kockázatát és javítja az asztma lefolyását. Az ICS-kezelés késői megkezdése ezt követően alacsonyabb funkcionális teszteredményeket eredményez (C evidenciaszint).

A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) vizsgálat kimutatta, hogy minél korábban kezdték meg a BA IGCS alapterápiáját, annál könnyebb volt a betegség lefolyása. A START eredményeket 2003-ban tették közzé. A BUD korai terápiájának hatékonyságát a légzésfunkció növekedése igazolta.

A hosszú távú ICS-kezelés javítja vagy normalizálja a tüdőfunkciót, csökkenti a kilégzési csúcsáramlás napi ingadozásait, a hörgőtágítók és a szisztémás kortikoszteroidok szükségességét, egészen azok teljes megszüntetéséig. Ezenkívül a gyógyszerek hosszú távú használatával csökken az exacerbációk, a kórházi kezelések gyakorisága és a betegek mortalitása.

Haz inhalált kortikoszteroidok káros hatásai vagy a kezelés biztonságossága

Annak ellenére, hogy az ICS helyi hatással van a légutakra, ellentmondó jelentések szólnak az ICS káros szisztémás hatásainak (NE) megnyilvánulásáról, ezek hiányától a betegekre, különösen a gyermekekre kockázatot jelentő kifejezett megnyilvánulásokig. Ezek közé tartozik a mellékvesekéreg működésének elnyomása, a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatás, a bőr zúzódása és elvékonyodása, a candidiasis szájüreg, szürkehályog kialakulása.

Meggyőzően bebizonyosodott, hogy a hosszú távú ICS-terápia nem vezet a értelmes változás a csontszövet szerkezete, nem befolyásolja a lipidanyagcserét, az immunrendszer állapotát, nem növeli a subcapsularis szürkehályog kialakulásának kockázatát. Továbbra is megvitatják azonban az ICS-nek a gyermekek lineáris növekedési ütemére és a hypothalamus-hipofízis-mellékvese rendszer (HPA) állapotára gyakorolt ​​lehetséges hatását.

A szisztémás hatások megnyilvánulásait elsősorban a gyógyszer farmakokinetikája határozza meg, és a bejövő GCS teljes mennyiségétől függ. a szisztémás keringésbe (szisztémás biohasznosulás)és a GCS engedélyezése. Ezért az ICS hatékonyságát és biztonságosságát meghatározó fő tényező a gyógyszer szelektivitásakapcsolatban a légúti - jelenléte magasnémi helyi gyulladáscsökkentő aktivitás és alacsony szisztémás aktivitás (2. táblázat).

2. táblázat . Az ICS szelektivitása és az ICS szisztémás aktivitása

IGCS	helyi tevékenység	A rendszer tevékenysége	A helyi/szisztémás aktivitás aránya
BIMBÓ	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
INFLUENZA	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Az ICS biztonságát elsősorban az határozza megbiohasznosulása a gyomor-bél traktusból, és fordítottan arányos vele. Pea különböző ICS-ek orális biohasznosulása kevesebb, mint 1% és 23% között van. Primetávtartó használata és belélegzés után a száj öblítése jelentősen csökkenti az orális biológiai hozzáférhetőséget.rendelkezésre állás (bizonyíték szintje B). Az orális biohasznosulás AF-ben majdnem nulla, BUD-ban pedig 6-13%, az inhalált ICS biohasznosulása pedig20 (FP) és 39% (FLU) között mozog.

Az ICS szisztémás biohasznosulása az inhalációs és orális biohasznosulás összege. A BDP szisztémás biohasznosulása megközelítőleg 62%, ami valamivel magasabb, mint a többi ICS-é.

Az inhalációs kortikoszteroidok kiürülése gyors, értéke megközelítőleg egybeesik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás NE minimális megnyilvánulásainak. Az ICS a májon átjutva főként inaktív metabolitok formájában kerül be a szisztémás keringésbe, kivéve a BDP aktív metabolitját - a beklometazon-17-monopropionátot (17-BMP) (körülbelül 26%), és csak egy kis része. (23% TAA-ról 1% FP alá) - változatlan gyógyszer formájában. A májon való első áthaladás során az FP és MF körülbelül 99%-a, a BUD 90%-a, a TAA 80-90%-a és a BDP 60-70%-a inaktiválódik. Az új ICS-ek metabolizmusának magas aktivitása (az FP és MF, a szisztémás aktivitásukat biztosító fő frakció nem haladja meg a bevitt dózis 20%-át (általában nem haladja meg a 750-1000 mcg/nap-ot)) magyarázhatja jobb biztonsági profiljukat. más ICS-ekhez képest, és a klinikailag jelentős gyógyszermellékhatások kialakulásának valószínűsége rendkívül alacsony, és ha vannak ilyenek, azok általában enyhék, és nem igénylik a terápia megszakítását.

Az ICS felsorolt ​​szisztémás hatásai mindegyike annak a képességének a következménye, hogy GCS receptor agonistaként képesek befolyásolni a HPA hormonális szabályozását. Ezért az orvosok és a betegek ICS használatával kapcsolatos aggodalmai teljes mértékben jogosak. Ugyanakkor néhány tanulmány nem igazolta az IGCS szignifikáns hatását a HPA-ra.

Nagy érdeklődésre tart számot az MF, egy új ICS, amely nagyon magas gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, és nincs biológiai hozzáférhetősége. Ukrajnában csak a Nasonex orrspray képviseli.

Néhány, a kortikoszteroidokra jellemző hatást soha nem figyeltek meg az ICS-sel kapcsolatban, például olyanokat, amelyek e gyógyszercsoport immunszuppresszív tulajdonságaihoz vagy a kapszula alatti szürkehályog kialakulásához kapcsolódnak.

3. táblázat TÓL TŐLaz ICS összehasonlító vizsgálatai, amelyek a terápiás hatás meghatározását tartalmaztáknak nekTaktivitás és szisztémás aktivitás a kiindulási szérum kortizollal vagy ACTH analóg stimulációs teszttel mérve.

Betegek száma	Két gyógyszer ICS/napi adagja mcg	Hatékonyság (reggeli PSV*)	A rendszer tevékenysége
672 felnőtt	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 felnőtt	BDP/1500 és BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD – nincs hatás
398 gyerek	BDP/400 és FP/200	FP > BDP	FP = BJP – nincs hatás
30 felnőtt	BDP/400 és BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD – nincs hatás
28 felnőtt	BDP/1500 és BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 felnőtt	BDP/2000 és FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 felnőtt	BDP/1000 és FP/500	FP = BDP	FP = BJP – nincs hatás
274 felnőtt	BDP/1500 és FP/1500	FP > BDP	BJP = FP – nincs hatás
261 felnőtt	BDP/400 és FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 felnőtt	BUD/1600 és FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 felnőtt	BDP/1600 és FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 felnőtt	BUD/1600 és FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 gyerek	BUD/400 és FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 felnőtt	TAA/800 és FP/500	FP > TAA	FP =TAA
440 felnőtt	FLU/1000 és FP/500	FP > FLU	FP = FLU
227 felnőtt	BUD/1200 és FP/500	BUD = FP	BUD > FP

Jegyzet: * PSV kilégzési csúcsáramlás

Az ICS szisztémás hatásának dózisfüggésea gyógyszer nem nyilvánvaló, a vizsgálatok eredményei ellentmondásosak (3. táblázat). Nema felmerülő problémák ellenére a bemutatott klinikai esetek elgondolkodtatnak bennünket a biztonságróla nagy dózisú ICS-kezelés hosszú távú terápia veszélyei. Valószínűleg vannak olyan betegek, akik nagyon érzékenyek a szteroidterápiára. Céljanagy dózisú ICS ilyen egyéneknél a szisztémás megbetegedések gyakoriságának növekedését okozhatjamellékhatások. Egyelőre nem ismertek azok a tényezők, amelyek meghatározzák a beteg kortikoszteroidokkal szembeni nagy érzékenységét. Csak annyit lehet megjegyezni, hogy az ilyenek számaA betegek rendkívül kicsik (4 leírt eset perCsak 16 millió beteg/év használatFP 1993 óta).

A legnagyobb aggodalomra ad okot, hogy az ICS potenciálisan befolyásolja a gyermekek növekedését, mivel ezeket a gyógyszereket általában hosszú ideig használják. Azon asztmás gyermekek növekedését, akik semmilyen formában nem kapnak kortikoszteroidokat, számos tényező befolyásolhatja, mint például az egyidejű atópia, az asztma súlyossága, neme és mások. Úgy tűnik, hogy a gyermekkori asztma bizonyos fokú növekedési retardációval jár, bár ez nem eredményezi a végső felnőtt magasság csökkenését. Az asztmás gyermekek növekedését befolyásoló számos tényező miatt a tanulmányok a az ICS vagy a szisztémás kortikoszteroidok növekedésre gyakorolt ​​hatására számítva,egymásnak ellentmondó eredményei vannak.

Ezek közül az ICS helyi mellékhatásai közé tartozik: a szájüreg és a oropharynx candidiasisa, dysphonia, esetenként a felső légutak irritációjából eredő köhögés, paradox bronchospasmus.

Alacsony dózisú ICS szedése esetén a helyi mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsony. Így a szájüregi candidiasis az alacsony dózisú ICS-t használó betegek 5%-ánál, és a nagy dózisú ICS-t szedő betegek legfeljebb 34%-ánál fordul elő. Az ICS-t használó betegek 5-50%-ánál dysphonia figyelhető meg; kialakulása nagyobb dózisú gyógyszerekkel is összefügg. Egyes esetekben az ICS alkalmazásakor reflexes köhögés kialakulása lehetséges. Paradox bronchospasmus alakulhat ki az ICS bevezetésére válaszul, amelyet ppm segítségével hajtanak végre. A klinikai gyakorlatban a hörgőtágító gyógyszerek alkalmazása gyakran elfedi ezt a fajta hörgőszűkületet.

Így az ICS a gyermekek és felnőttek asztmaterápiájának sarokköve volt és marad is. Az alacsony és közepes dózisú ICS hosszú távú használatának biztonságossága nem kétséges. A nagy dózisú ICS hosszú távú alkalmazása szisztémás hatások kialakulásához vezethet, amelyek közül a legjelentősebb a gyermekeknél a CPR lelassulása és a mellékvese működésének elnyomása.

A felnőttek és gyermekek asztma kezelésére vonatkozó legújabb nemzetközi ajánlások ICS-sel és hosszú hatástartamú béta-2-agonistákkal kombinált terápia kijelölését javasolják minden olyan esetben, amikor alacsony dózisú ICS alkalmazása nem ér el hatást. Ennek a megközelítésnek a célszerűségét nem csak a több magas hatásfok hanem jobb biztonsági profilt is.

Nagy dózisú ICS kijelölése csak akkor javasolt, ha a kombinált terápia hatástalan. Ebben az esetben valószínűleg pulmonológusnak vagy allergológusnak kell döntenie a nagy dózisú ICS alkalmazásáról. A klinikai hatás elérése után tanácsos az ICS adagját a legalacsonyabb hatásos értékre titrálni. Az asztma hosszú távú, nagy dózisú ICS-kezelése esetén biztonsági ellenőrzés szükséges, amely magában foglalhatja a gyermekeknél a CPR mérését és a reggeli kortizolszint meghatározását.

A sikeres terápia kulcsa a beteg kapcsolata az orvossal és a beteg hozzáállása a kezelési megfeleléshez.

Kérjük, vegye figyelembe, hogy ez egy általános beállítás. Nem kizárt az asztmás betegek kezelésének egyéni megközelítése, amikor az orvos kiválasztja a gyógyszert, a kezelési rendet és a kinevezésének adagját. Ha az orvos az asztmakezelési megállapodások ajánlásai alapján tudása, meglévő információi, ill. személyes tapasztalat, akkor a kezelés sikere garantált.

LIRODALOM

1. Globális stratégia az asztma kezelésére és megelőzésére. Országos Egészségügyi Intézet, Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet. Felülvizsgálva 2005. NIH kiadvány No. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnes PJ. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága asztmában. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikai tapasztalatok a flutikazon-propionáttal asztmában: a hatékonyság és a szisztémás aktivitás metaanalízise budezoniddal és beklometazon-dipropionáttal összehasonlítva a mikrogrammos vagy annál kisebb dózisnál. Respir. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W és mtsai. Korai beavatkozás budezoniddal enyhe perzisztáló asztmában: randomizált, kettős vak vizsgálat. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Az EPR-2 szakértői csoport jelentésének főbb rendelkezései: vezető irányok a bronchiális asztma diagnosztizálásában és kezelésében. Országos Szív-, Tüdő- és Vérintézet. NIH kiadvány N 97-4051A. 1997. május / Ford. szerk. A.N. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. A glükokortikoidok gátolják a proliferációt és az interleukin 4 és interleukin 5 szekrécióját az aeroallergén specifikus T-helper 2-es típusú sejtvonalak által. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. A helyileg aktív glükokortikoidok gátló hatása az IL4, IL5 és interferon gamma termelésére tenyésztett primer CD4+ T sejtek által. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Az inhalációs kortikoszteroidok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai hatékonyság és biztonság érdekében. Respir Med 1997; 91 (A kiegészítés): 22-28.

8. Johnson M. Az inhalációs glükokortikoidok farmakodinamikája és farmakokinetikája. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Krónikus asztma aeroszolos hidrokortizonnal kezelve. Lancet 1956:807.

10. A Gyermekkori Asztma Menedzsment Program Kutatócsoport. A budezonid vagy a nedokromil hosszú távú hatásai asztmás gyermekeknél // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-343. évf., N 5.-332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Az inhalációs és intranazális kortikoszteroidok biztonsága: tanulságok az új évezredre // Gyógyszerbiztonság. - 2000. - Vol. 23.–P. 11–33.

13. Szmolenov I.V. Az inhalált glükokortikoszteroidok biztonsága: új válaszok a régi kérdésekre // Atmosfera. Pulmonológia és allergológia. 2002. 3. sz. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P és mtsai. Véletlenszerű, kettős, placebo-kontrollos vizsgálat a flutikazon-propionátról közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél: az ISOLDE-vizsgálat. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalációs glükokortikoszteroidok a bronchiális asztma kezelésében // Pulmonológia. –1995. - 5. kötet - S. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Az orális és inhalációs kortikoszteroidok növekedésre gyakorolt ​​hatásának metaanalízise // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - 1. évf. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Az inhalált glükokortikoidok feloldódása, szöveti kötődése és receptorkötődésének kinetikája. Eur Respir J 1993; 6 (suppl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. A modern inhalációs glikokortikoszteroidok farmakokinetikai paraméterei// Pulmonológia. 1999. No. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. és munkatársai: Budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációja: új mechanizmus a helyileg alkalmazott szteroidok kiterjesztett megtartására a légúti szövetben // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. A budezonid zsírsav-észtereinek reverzibilis képződése, egy anti-asztma glükokortikoid humán tüdő- és májmikroszómákban // Gyógyszer. Metabolikus. Dispos. 1997; 25:1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. A tüdőszövet és az inhalált budezonid vérplazmakoncentrációi közötti kapcsolat // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.: A budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációjának farmakológiai jelentősége patkány sejtvonalban in vitro // Am. J. Respir. sejt. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. A budezonid tüdőben történő lerakódása a Turbuhalerből kétszerese annak, mint egy nyomás alatti, mért dózisú inhalátorból származó p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Az inhalációs kortikoszteroidok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai a hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatban // Respir. Med. 1997; 91. (A melléklet): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulizált budezonid terápia az asztmában tudományos és gyakorlati áttekintés. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Az inhalált budezonid és beklometazon gyomor-bélrendszeri felszívódása: van-e jelentős szisztémás hatása? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (4. sz. 2. rész):A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Az inhalációs eszköz befolyásolja a tüdő lerakódását és a terbutalin hörgőtágító hatását //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153, 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Nagy dózisú flutikazon-propionát, napi 1 mg, szemben a napi 2 mg flutikazon-propionáttal vagy napi 1,6 mg budezoniddal, krónikus, súlyos asztmában szenvedő betegeknél // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8(4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. és mtsai. Nagy dózisú inhalációs szteroidok asztmás betegeknél: Mérsékelt hatékonyságnövekedés és a hypothalamic hypophysis-mellékvese (HPA) tengelyének elnyomása // Eur. Respir. J. -1994. – Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L. és munkatársai. A flutikazon-propionát dózismeghatározó vizsgálata közepesen súlyos asztmában szenvedő felnőtt betegeknél // Mellkas. - 1993. - 1. évf. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al., Beclometazon-dipropionát: abszolút biohasznosulás, farmakokinetika és metabolizmus intravénás, orális, intranazális és inhalációs beadást követően emberben // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al., Farmakokinetikai és farmakodinámiás evolúció flutikazon-propionát inhalációs beadása utánció // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53.- P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asztma, inhalációs kortikoszteroid kezelés és növekedés // Arch. Dis. gyermek. –1992. – Vol. 67. (6) bekezdése alapján. – 703 705. o.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása asztmában // Eur. J. Allergia. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Gyógyszerszállítás a kis légutakba // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Frissített áttekintése farmakológiai tulajdonságairól és terápiás hatékonyságáról asztmában és rhinitisben // Gyógyszerek. –1992. – v. 44. - 3. sz. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J és mtsai. Kombinált szalmeterol és flutikazon a krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésében: randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet 2003;361:449-56.

36. Légúti gyulladás értékelése asztmában / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez és mtsai. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Az inhalált kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága az akut bronchiális asztma kezelésében // Asztma és allergia. - 2002. 2. sz. - S. 21 - 26.

38. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága a sürgősségi osztályon kezelt gyermekek akut asztmás rohamainak kezelésében: kontrollált összehasonlító vizsgálat orális prednizolonnal / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Eszközök a kábítószer légúti szállítására bronchiális asztmában // Orosz orvosi hírek. -2003. 1. szám S. 15-21.

40. Nicklas R.A. Inhalációs béta-agonisták alkalmazásával összefüggő paradox bronchospasmus. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asztma: Alapvető mechanizmusok és klinikai kezelés. Szerk. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. és mtsai. Két nagy dózisú kortikoszteroid aeroszolos kezelés, a beklometazon-dipropionát (1500 mcg/nap) és a budezonid (1600 mcg/nap) összehasonlítása krónikus asztmára // Thorax. - 1986. - 1. évf. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. és munkatársai: A nagy dózisú inhalált szteroidok szisztémás hatásai: a beklometazon-dipropionát és a budezonid összehasonlítása egészséges alanyokban // Thorax. - 1993. - 1. évf. 48. – P. 967-973.

44. Az inhalációs és intranazális kortikoszteroidok biztonsága: tanulságok az új évezredhez // Gyógyszerbiztonság. -2000. – Vol. 23.–P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Inhalációs beklometazon-dipropionáttal kezelt, enyhe asztmában szenvedő, pubertás előtti gyermekek növekedése // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - 1. évf. 151. - P.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Az inhalált beklometazon-dipropionát hatása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely működésére asztmában szenvedő gyermekeknél // Gyermekgyógyászat. - 1983. - 1. évf. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glükokortikoidok és növekedés asztmás gyermekeknél // Pediatr. Allergia Immunol. - 1995. - 1. évf. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Mellékvesekéreg funkció gyermekeknél nagy dózisú szteroid aeroszol terápiában // Allergia. - 1987. - 42. évf. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Mellékvese funkció az asztmában // Arch. Dis. gyermek. -1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Növekedés és gyermekkori asztma // Arch. Dis. gyermek. - 1986. - 1. évf. 61. (11) bekezdése alapján. - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Mellékvese szuppresszió, alacsony dózisú adrenokortikotropin teszttel értékelve, és növekedés inhalált szteroidokkal kezelt asztmás gyermekeknél // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. – 652. – 657. o.

52. Prahl P. Mellékvesekéreg-szuppresszió beklometazon-dipropionáttal és budezoniddal végzett kezelést követően // Clin. Exp. Allergia. - 1991. - 1. évf. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Napi kortizolszekréció az inhalációs beklometazon-dipropionáttal végzett terápia során asztmában szenvedő gyermekeknél // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al., Lila és bőr elvékonyodása nagy dózisú inhalált kortikoszteroidokkal // BMJ. – 1990. 300. évf. - P. 1548-1551.