الستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة (ICS) هي أدوية الخط الأول التي تستخدم في العلاج طويل الأمد لمرضى الربو القصبي (BA). إنها تمنع بشكل فعال العملية الالتهابية في الشعب الهوائية ، والمظهر السريري للتأثير الإيجابي لـ ICS هو انخفاض في شدة أعراض المرض ، وبالتالي ، انخفاض في الحاجة إلى تناول الجلوكوكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم (GCS) ، باختصار ناهضات التمثيل β 2 ، انخفاض في مستوى الوسائط الالتهابية في سائل غسل القصبات الهوائية ، وتحسين مؤشرات وظائف الرئة ، وتقليل التباين في تقلباتها. على عكس الكورتيكوستيرويدات الجهازية ، تتمتع الكورتيكوستيرويدات بانتقائية عالية ، ومضادة للالتهابات واضحة ونشاط قشراني معدني ضئيل. مع طريق استنشاق الأدوية ، يتم ترسيب ما يقرب من 10-30 ٪ من الجرعة الاسمية في الرئتين. تعتمد النسبة المئوية للترسب على جزيء ICS ، وكذلك على نظام توصيل الدواء في الخطوط الجوية(الهباء الجوي المقنن أو المسحوق الجاف) ، وعند استخدام المسحوق الجاف ، تتضاعف نسبة الرواسب الرئوية مقارنة باستخدام الهباء الجوي المقنن ، بما في ذلك استخدام الفواصل. يتم ابتلاع معظم جرعة ICS ، وامتصاصها من الجهاز الهضمي ويتم التمثيل الغذائي سريعًا في الكبد ، مما يوفر مؤشرًا علاجيًا عاليًا لـ ICS مقارنة بالكورتيكوستيرويدات الجهازية

تشمل أدوية الاستنشاق الموضعي فلونيسوليد (إنجاكورت) ، تريامسينولون أسيتونيد (TAA) (أزماكورت) ، بيكلوميثازون ديبروبيونات (BDP) (بيكوتيد ، بيكلوميت) وأدوية الجيل الحديث: بوديزونيد (بولميكورت ، بيناكورت) ، فلوكسوتيد ، فوروميتازون (بروبيونات) MF) و ciclesonide. لاستخدام الاستنشاق ، يتم إنتاج المستحضرات على شكل رذاذ ، مسحوق جاف مع الأجهزة المناسبة لاستخدامها ، وكذلك محاليل أو معلقات للاستخدام مع البخاخات.

نظرًا لوجود العديد من الأجهزة لاستنشاق ICS ، وكذلك بسبب عدم كفاية قدرة المرضى على استخدام أجهزة الاستنشاق ، فمن الضروري مراعاة أن كمية ICS التي يتم توصيلها إلى الجهاز التنفسي على شكل رذاذ أو يتم تحديد المسحوق الجاف ليس فقط بالجرعة الاسمية من GCS ، ولكن أيضًا من خلال الأجهزة المميزة لتوصيل الدواء - حسب نوع جهاز الاستنشاق ، وكذلك من خلال تقنية الاستنشاق الخاصة بالمريض.

على الرغم من حقيقة أن ICS لها تأثير محلي على الجهاز التنفسي ، إلا أن هناك معلومات متضاربة حول ظهور التأثيرات الجهازية غير المرغوب فيها (NE) لـ ICS ، من غيابها إلى المظاهر الواضحة التي تشكل خطرًا على المرضى ، خاصة للأطفال. تتضمن هذه العناصر اللاصقة قمع وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، والتأثيرات على التمثيل الغذائي للعظام ، وكدمات وترقق الجلد ، وتشكيل الساد.

يتم تحديد مظاهر التأثيرات الجهازية بشكل أساسي بواسطة الحرائك الدوائية للدواء وتعتمد على الكمية الإجمالية من GCS التي تدخل الدورة الدموية النظامية (التوافر البيولوجي النظامي ، F) ومقدار تصفية GCS. بناءً على ذلك ، يمكن افتراض أن شدة مظاهر بعض NEs لا تعتمد فقط على الجرعة ، ولكن أيضًا ، إلى حد كبير ، على خصائص الحرائك الدوائية للأدوية.

لذلك ، فإن العامل الرئيسي الذي يحدد فعالية وسلامة ICS هو انتقائية الدواء فيما يتعلق بالجهاز التنفسي - وجود نشاط مضاد للالتهابات محلي مرتفع ونشاط جهاز منخفض (الجدول 1).

في الممارسة السريرية ، يختلف ICS في قيمة المؤشر العلاجي ، وهو النسبة بين شدة التأثيرات السريرية (المرغوبة) والتأثيرات النظامية (غير المرغوب فيها) ؛ لذلك ، مع وجود مؤشر علاجي مرتفع ، تحدث نسبة تأثير / مخاطر أفضل .

التوافر البيولوجي

يتم امتصاص ICS بسرعة في الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي. يمكن أن يتأثر امتصاص الكورتيكوستيرويدات من الرئتين بحجم الجزيئات المستنشقة ، حيث تترسب الجسيمات التي يقل حجمها عن 0.3 ملم مربع في الحويصلات الهوائية ويتم امتصاصها في مجرى الدم الرئوي.

استنشاق الهباء الجوي من أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة من خلال فاصل بحجم كبير (0.75 لتر - 0.8 لتر) يزيد من النسبة المئوية لإيصال الدواء إلى الجهاز التنفسي المحيطي (5.2٪). عند استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة مع الهباء الجوي أو المسحوق الجاف من GCS من خلال جهاز التفريغ ، وأجهزة الاستنشاق التوربينية والأجهزة الأخرى ، يتم إيداع 10-20٪ فقط من الجرعة المستنشقة في الجهاز التنفسي ، بينما يتم ترسيب ما يصل إلى 90٪ من الجرعة في منطقة الفم والبلعوم وابتلاعها. علاوة على ذلك ، فإن هذا الجزء من ICS ، الذي يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ، يدخل مجرى الدم الكبدي ، حيث يتم تعطيل معظم الدواء (حتى 80 ٪ أو أكثر). يدخل ICS الدوران الجهازي بشكل رئيسي في شكل مستقلبات غير نشطة ، باستثناء المستقلب النشط لـ BDP - بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات (17-BMP) (حوالي 26٪) ، وجزء ضئيل فقط (من 23٪ TAA إلى أقل من 1٪ FP) - في شكل دواء لم يتغير. لذلك ، فإن التوافر البيولوجي الجهازي عن طريق الفم (Fora1) لـ ICS منخفض جدًا ، فهو عمليًا صفر.

ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن جزءًا من جرعة ICS [حوالي 20 ٪ من الجرعة المأخوذة اسميًا ، وفي حالة BDP (17-BMP) - حتى 36 ٪] ، يدخل الجهاز التنفسي ويمتص بسرعة ، ويدخل في الدوران الجهازي. علاوة على ذلك ، يمكن أن يتسبب هذا الجزء من الجرعة في حدوث NE الجهاز خارج الرئة ، خاصة عند وصف جرعات عالية من ICS ، وهنا لا يكون لنوع جهاز الاستنشاق باستخدام ICS أهمية كبيرة ، لأن استنشاق مسحوق جاف من بوديزونيد من خلال جهاز استنشاق التوربيني يزيد من الترسب الرئوي للـ ICS الدواء مرتين أو أكثر مقارنة باستنشاق الهباء الجوي المقنن.

وبالتالي ، فإن نسبة عالية من ترسب الأدوية في المجاري الهوائية داخل الرئة تعطي عادةً أفضل مؤشر علاجي لتلك التي لديها ICSs ذات التوافر البيولوجي النظامي المنخفض بعد المسار الفموي للإعطاء. ينطبق هذا ، على سبيل المثال ، على BDP ، الذي يتمتع بتوافر حيوي جهازي بسبب الامتصاص المعوي ، على عكس بوديزونيد ، الذي يتمتع بتوافر حيوي جهازي يرجع أساسًا إلى الامتصاص الرئوي.

بالنسبة إلى ICS مع عدم توافر حيوي بعد تناول جرعة فموية (فلوتيكاسون) ، تحدد طبيعة الجهاز وتقنية الاستنشاق فعالية العلاج فقط ، لكنهما لا يؤثران على المؤشر العلاجي.

لذلك ، عند تقييم التوافر البيولوجي النظامي ، من الضروري مراعاة التوافر البيولوجي العام ، أي ليس فقط التوافر الحيوي الفموي المنخفض (تقريبًا صفر للفلوتيكاسون و 6-13٪ لبوديزونيد) ، ولكن أيضًا التوافر البيولوجي للاستنشاق ، متوسط ​​القيم منها تتراوح من 20 (FP) إلى 39٪ (flunisolide) ().

بالنسبة لـ ICS مع نسبة عالية من التوافر البيولوجي المستنشق (بوديسونايد ، AF ، BDP) ، قد يزيد التوافر البيولوجي النظامي في وجود عمليات التهابية في الغشاء المخاطي لشجرة الشعب الهوائية. تم إثبات ذلك في دراسة مقارنة للتأثيرات الجهازية على مستوى انخفاض الكورتيزول في بلازما الدم بعد تناول واحد من بوديزونيد و BDP بجرعة 2 مجم عند 22 ساعة للمدخنين الأصحاء وغير المدخنين. وتجدر الإشارة إلى أنه بعد استنشاق بوديزونيد ، كان مستوى الكورتيزول لدى المدخنين أقل بنسبة 28٪ من غير المدخنين.

جعل هذا من الممكن استنتاج أنه في ظل وجود عمليات التهابية في الغشاء المخاطي للقناة التنفسية في الربو والتهاب الشعب الهوائية الانسدادي المزمن ، فإن التوافر البيولوجي النظامي لتلك التي لديها امتصاص رئوي قد يتغير (في هذه الدراسة ، هو بوديزونيد ، ولكن ليس BDP ، الذي له امتصاص معوي).

من الأهمية بمكان أن موميتازون فوروات (MF) ، وهو مركب جديد يحتوي على نشاط مضاد للالتهابات مرتفع للغاية ونقص في التوافر البيولوجي. هناك عدة إصدارات تشرح هذه الظاهرة. وفقًا لأولهم ، لا يدخل 1 MF من الرئتين على الفور في الدورة الدموية الجهازية ، مثل بوديزونيد ، الذي يتم الاحتفاظ به لفترة طويلة في الجهاز التنفسي بسبب تكوين اتحادات محبة للدهون مع الأحماض الدهنية. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن MF يحتوي على مجموعة عالية محبة للدهون في موضع C17 من جزيء الدواء ، وبالتالي فإنه يدخل في الدورة الدموية الجهازية ببطء وبكميات غير كافية للتحديد. وفقًا للإصدار الثاني ، يتم استقلاب MF بسرعة في الكبد. النسخة الثالثة تقول: تكتلات اللاكتوز- MF تسبب قلة التوافر البيولوجي بسبب انخفاض درجة الذوبان. وفقًا للإصدار الرابع ، يتم استقلاب MF بسرعة في الرئتين وبالتالي لا يصل إلى الدوران الجهازي أثناء الاستنشاق. أخيرًا ، لم يتم تأكيد الافتراض بأن التليف النِقْوِيّ لا يدخل الرئتين ، نظرًا لوجود دليل على فعالية عالية للتليف النِقْوِيّ بجرعة 400 ميكروغرام في مرضى الربو. لذلك ، يمكن للإصدارات الثلاثة الأولى أن تشرح إلى حد ما حقيقة أن MF يفتقر إلى التوافر البيولوجي ؛ ومع ذلك ، تتطلب هذه المسألة مزيدًا من الدراسة.

وبالتالي ، فإن التوافر البيولوجي النظامي لـ ICS هو مجموع الاستنشاق والتوافر البيولوجي عن طريق الفم. في فلونيسوليد وديبروبيونات البيكلوميثازون ، يكون التوافر البيولوجي النظامي حوالي 60 و 62٪ ، على التوالي ، وهو أعلى قليلاً من مجموع التوافر البيولوجي الفموي والاستنشاق للـ ICS الأخرى.

في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح دواء جديد لـ ICS - ciclesonide ، والتوافر البيولوجي عن طريق الفم هو صفر عمليًا. هذا يرجع إلى حقيقة أن ciclesonide هو دواء أولي ، تقاربها مع مستقبلات GCS أقل بحوالي 8.5 مرة من الديكساميثازون. ومع ذلك ، عند الدخول إلى الرئتين ، يتعرض جزيء الدواء لعمل الإنزيمات (الإستراتز) ويمر إلى شكله النشط (تقارب الشكل النشط للدواء أعلى بـ 12 مرة من تقارب الديكساميثازون). في هذا الصدد ، يُحرم ciclesonide من عدد من العناصر غير المرغوب فيها ردود الفعل السلبيةالمرتبطة بدخول ICS في الدوران الجهازي.

التواصل مع بروتينات بلازما الدم

ICS لها علاقة عالية إلى حد ما ببروتينات بلازما الدم () ؛ في بوديزونيد وفلوتيكاسون ، تكون هذه العلاقة أعلى قليلاً (88 و 90٪) مقارنة مع فلونيسوليد وتريامسينولون - 80 و 71٪ على التوالي. عادة لمظهر من مظاهر النشاط الدوائي أدويةمستوى الجزء الحر من الدواء في بلازما الدم له أهمية كبيرة. في ICS الحديث الأكثر نشاطًا - بوديزونيد و FP ، يكون 12 و 10 ٪ ، على التوالي ، وهو أقل قليلاً من فلونيسوليد و TAA - 20 و 29 ٪. قد تشير هذه البيانات إلى أنه في مظهر نشاط بوديزونيد و FP ، بالإضافة إلى مستوى الجزء الحر من الأدوية ، تلعب الخصائص الدوائية الأخرى للأدوية دورًا مهمًا.

حجم التوزيع

يشير حجم التوزيع (Vd) لـ ICS إلى درجة توزيع الأنسجة خارج الرئة للدواء. يشير Vd الكبير إلى أن جزءًا أكثر أهمية من الدواء يتم توزيعه في الأنسجة المحيطية. ومع ذلك ، لا يمكن أن يعمل Vd الكبير كمؤشر على النشاط الدوائي النظامي العالي لـ ICS ، لأن الأخير يعتمد على مقدار الجزء الحر من الدواء الذي يمكن أن يرتبط بـ SCR. عند مستوى تركيز التوازن ، تم العثور على أعلى Vd ، وهو أعلى بعدة مرات من هذا المؤشر في ICS الآخر ، في FP (12.1 لتر / كجم) () ؛ في هذه الحالة ، قد يشير هذا إلى ارتفاع درجة شدة الرجفان الأذيني.

شحوم

يتم تحديد خصائص الحرائك الدوائية لـ ICS على مستوى الأنسجة بشكل أساسي من خلال قابليتها للدهون ، والتي تعد مكونًا رئيسيًا لإظهار الانتقائية ووقت الاحتفاظ بالعقاقير في الأنسجة. تزيد ألفة الدهون من تركيز الـ ICS في الجهاز التنفسي ، وتبطئ إطلاقها من الأنسجة ، وتزيد من تقاربها وتطيل الارتباط مع SCR ، على الرغم من أن خط محبة الدهون المثلى لـ ICS لم يتم تحديده بعد.

تظهر ألفة الدهون بشكل أكبر في AF ، ثم في BDP ، بوديزونيد ، و TAA و flunisolide هي أدوية قابلة للذوبان في الماء. يتم امتصاص الأدوية المحبة للدهون بدرجة عالية - FP و budesonide و BDP - بشكل أسرع من الجهاز التنفسي وتبقى لفترة أطول في أنسجة الجهاز التنفسي مقارنة بالكورتيكوستيرويدات غير المستنشقة - الهيدروكورتيزون والديكساميثازون ، والتي يتم تناولها عن طريق الاستنشاق. ربما تفسر هذه الحقيقة النشاط المضاد للربو غير المرضي نسبيًا وانتقائية الأخير. تتضح الانتقائية العالية لبوديزونيد من حقيقة أن تركيزه في الجهاز التنفسي بعد 1.5 ساعة من استنشاق 1.6 ملغ من الدواء أعلى 8 مرات من بلازما الدم ، وتبقى هذه النسبة لمدة 1.5-4 ساعات بعد الاستنشاق. كشفت دراسة أخرى عن توزيع كبير للرجفان الأذيني في الرئتين ، منذ 6.5 ساعة بعد تناول 1 ملغ من الدواء ، تم العثور على تركيز عالٍ من الرجفان الأذيني في أنسجة الرئة وانخفاض في البلازما ، بنسبة 70: 1 إلى 165: 1 .

لذلك ، من المنطقي أن نفترض أنه يمكن ترسيب المزيد من ICS المحبة للدهون على الغشاء المخاطي للقناة التنفسية على شكل أدوية "microdepo" ، مما يجعل من الممكن إطالة تأثيرها الموضعي المضاد للالتهابات ، حيث يستغرق أكثر من 5 -8 ساعات لإذابة بلورات BDP و FP في مخاط الشعب الهوائية ، بينما بوديزونيد وفلونيسوليد اللذان يتمتعان بسرعة الذوبان ، يكون هذا الرقم 6 دقائق وأقل من دقيقتين على التوالي. لقد ثبت أن قابلية البلورات للذوبان في الماء ، والتي تضمن قابلية ذوبان GCS في مخاط الشعب الهوائية ، هي خاصية مهمة في مظهر من مظاهر نشاط ICS المحلي.

عنصر رئيسي آخر لإظهار النشاط المضاد للالتهابات في ICS هو قدرة الأدوية على البقاء في أنسجة الجهاز التنفسي. أظهرت الدراسات التي أجريت في المختبر على تحضيرات أنسجة الرئة أن قدرة ICS على الاحتفاظ بالأنسجة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بدهون الدهون. إنه أعلى بالنسبة للرجفان الأذيني والبيكلوميثازون مقارنة بوديزونيد وفلونيسوليد وهيدروكورتيزون. في الوقت نفسه ، أظهرت الدراسات التي أجريت على الجسم الحي أن بوديزونيد و AF احتفظا به لفترة أطول على الغشاء المخاطي للقصبة الهوائية للفئران مقارنة بـ BDP ، وأن بوديزونيد احتفظ به لفترة أطول من الرجفان الأذيني. في أول ساعتين بعد التنبيب باستخدام بوديزونيد ، AF ، BDP والهيدروكورتيزون ، كان إطلاق الملصق المشع (Ra-tag) من القصبة الهوائية في بوديزونيد بطيئًا وبلغ 40٪ مقابل 80٪ في AF و BDP و 100٪ في الهيدروكورتيزون. في الساعات الست التالية ، لوحظ زيادة أخرى في إطلاق بوديزونيد بنسبة 25٪ و BDP بنسبة 15٪ ، بينما في AF لم تكن هناك زيادة أخرى في إطلاق Ra-tag.

تتعارض هذه البيانات مع الرأي المقبول عمومًا بأن هناك ارتباطًا بين شغف الدهون في ICS وقدرتها على الاتصال بالأنسجة ، حيث يتم الاحتفاظ بوديزونيد أقل دهونًا لفترة أطول من AF و BDP. يجب تفسير هذه الحقيقة من خلال حقيقة أنه تحت تأثير أنزيم أسيتيل أ و أدينوسين ثلاثي الفوسفات ، يتم استبدال مجموعة الهيدروكسيل من بوديزونيد في ذرة الكربون في الموضع 21 (C-21) بإستر من الأحماض الدهنية ، أي الأسترة من بوديزونيد يحدث مع تكوين اتحادات بوديزونيد مع الأحماض الدهنية. تحدث هذه العملية داخل الخلايا في أنسجة الرئتين والجهاز التنفسي وفي ميكروسومات الكبد ، حيث تم تحديد استرات الأحماض الدهنية (أوليات ، بالميتات ، إلخ). يحدث اقتران بوديزونيد في الشعب الهوائية والرئتين بسرعة ، حيث تم تحديد 70-80 ٪ من علامة Ra في شكل اتحادات و 20-30 ٪ في شكل بوديزونيد سليم بعد 20 دقيقة من تطبيق الدواء ، بينما بعد 24 ساعة تم تحديد 3 فقط. 2٪ من اتحادات المستوى الأولي للاقتران ، وبنفس النسبة تم اكتشافها في القصبة الهوائية والرئتين ، مما يدل على عدم وجود مستقلبات غير محددة. تمتلك اقترانات بوديزونيد تقاربًا منخفضًا جدًا لـ HCR وبالتالي ليس لها نشاط دوائي.

يمكن أن يحدث الاقتران داخل الخلايا بين بوديزونيد والأحماض الدهنية في العديد من أنواع الخلايا ؛ يمكن أن يتراكم بوديزونيد في شكل غير نشط ولكن قابل للعكس. تتشكل اقترانات بوديزونيد المحبة للدهون في الرئتين بنفس النسب كما في القصبة الهوائية ، مما يشير إلى عدم وجود مستقلبات غير محددة. لم يتم الكشف عن اقترانات بوديزونيد في الأنسجة الطرفية والبلازما.

يتم تحلل بوديزونيد المترافق عن طريق الليباز داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى إطلاق بوديزونيد النشط دوائيًا تدريجيًا ، والذي يمكن أن يطيل تشبع المستقبلات ويطيل نشاط الجلوكوكورتيكويد للدواء.

إذا كان بوديزونيد أقل دهونًا بحوالي 6-8 مرات من FP ، وبالتالي ، 40 مرة أقل محبة للدهون من BDP ، فإن محبة الدهون في اتحادات بوديزونيد مع الأحماض الدهنية أعلى بعشر مرات من بوديزونيد السليم (الجدول 3) مما يوضح المدة من بقائه في أنسجة الجهاز التنفسي.

أظهرت الدراسات أن استرة الأحماض الدهنية لبوديزونيد تؤدي إلى إطالة نشاطها المضاد للالتهابات. مع الإدارة النابضة لبوديزونيد ، لوحظ إطالة تأثير GCS ، على عكس AF. في الوقت نفسه ، في دراسة في المختبر مع وجود دائم للرجفان الأذيني ، اتضح أنه أكثر فعالية بست مرات من بوديزونيد. يمكن تفسير ذلك من خلال حقيقة أن EP يتم إزالته بسهولة وأسرع من الخلايا أكثر من بوديزونيد المترافق ، ونتيجة لذلك ينخفض ​​تركيز EP وبالتالي نشاطه بحوالي 50 مرة).

وهكذا ، بعد استنشاق بوديزونيد ، يتم تكوين "مستودع" من عقار غير فعال في الشعب الهوائية والرئتين على شكل اتحادات عكوسة مع الأحماض الدهنية ، والتي يمكن أن تطيل نشاطها المضاد للالتهابات. هذا بلا شك له أهمية كبيرة في علاج مرضى مكتبة الإسكندرية. بالنسبة إلى BDP ، وهو أكثر دهنًا من AF (الجدول 4) ، فإن وقت استبقاءه في أنسجة مجرى الهواء أقصر منه في AF ، ويتزامن مع هذا المؤشر للديكساميثازون ، والذي يبدو أنه نتيجة للتحلل المائي BDP إلى 17 BMP والبيكلوميثازون ، محبة الدهون من الأخير والديكساميثازون هي نفسها. علاوة على ذلك ، في دراسة في المختبر ، كانت مدة بقاء علامة Ra في القصبة الهوائية بعد استنشاق BDP أطول مما كانت عليه بعد نضحه ، والذي يرتبط بحل بطيء جدًا لبلورات BDP المترسبة في تجويف الجهاز التنفسي أثناء الاستنشاق .

يتم تفسير التأثير الدوائي والعلاجي طويل المدى لـ ICS من خلال اتصال GCS بالمستقبل وتشكيل مجمع GCS + SCR. في البداية ، يرتبط بوديزونيد بـ HCR أبطأ من AF ، ولكن أسرع من ديكساميثازون ، ومع ذلك ، بعد 4 ساعات ، لم يتم العثور على فرق في المبلغ الإجمالي لربط HCR بين بوديزونيد و AF ، بينما في ديكساميثازون كان فقط 1/3 من الحد جزء من AF وبوديسونيد.

كان تفكك المستقبل من مركب GCS + SCR مختلفًا بالنسبة لبوديزونيد و FP ، بوديزونيد ، بالمقارنة مع FP ، يتم فصله بشكل أسرع عن المجمع. مدة مركب مستقبلات بوديزونيد + في المختبر هي 5-6 ساعات ، وهذا الرقم أقل مقارنة مع AF (10 ساعات) و 17-BMP (8 ساعات) ، ولكن أعلى من ديكساميثازون. ويترتب على ذلك أن الاختلافات في اتصالات الأنسجة المحلية لبوديسونيد ، AF ، BDP لم يتم تحديدها على مستوى المستقبلات ، والاختلافات في درجة الاتصال غير المحدد لـ GCS مع الأغشية الخلوية وتحت الخلوية لها تأثير سائد على الاختلاف في المؤشرات .

كما هو موضح أعلاه () ، فإن AF لديها أعلى تقارب لـ HCR (حوالي 20 مرة أعلى من ديكساميثازون ، 1.5 مرة أعلى من 17-BMP ، و 2 مرات أعلى من بوديزونيد). يمكن أيضًا أن يتأثر تقارب ICS لمستقبل GCS بتكوين جزيء GCS. على سبيل المثال ، في بوديزونيد ، لا تحتوي أيزومراته اليمنى والليفوجيريتية (22R و 22S) فقط على صلات مختلفة مع HCR ، ولكن أيضًا نشاطًا مختلفًا مضادًا للالتهابات (الجدول 4).

تقارب 22R لـ SERS أعلى بمرتين من تقارب 22S ، ويحتل بوديزونيد (22R22S) موقعًا وسيطًا في هذا التدرج ، وتقاربها للمستقبل هو 7.8 ، وقوة كبت الوذمة 9.3 (معلمات ديكساميثازون تؤخذ على أنها 1.0) (الجدول 4).

الأيض

يتم استقلاب BDP بسرعة ، في غضون 10 دقائق ، في الكبد بتكوين مستقلب نشط واحد - 17-BMP واثنان غير نشطين - بيكلوميثازون 21-مونوبروبيونات (21-BMN) وبيكلوميثازون.

في الرئتين ، بسبب انخفاض قابلية ذوبان BDP ، وهو عامل محدد في درجة تكوين 17-BMP من BDP ، يمكن إبطاء تكوين المستقلب النشط. يحدث استقلاب 17-BMP في الكبد بمعدل 2-3 مرات أبطأ من ، على سبيل المثال ، استقلاب بوديزونيد ، والذي قد يكون عاملاً مقيدًا في انتقال BDP إلى 17-BMP.

يتم استقلاب TAA لتشكيل 3 مستقلبات غير نشطة: 6β-trioxytriamcinolone acetonide ، 21-carboxytriamcinolone acetonide و 21-carboxy-6β-hydroxytriamcinolone acetonide.

يشكل Flunisolide المستقلب الرئيسي - 6β-hydroxyflunisolide ، والذي يكون نشاطه الدوائي أعلى بثلاث مرات من نشاط الهيدروكورتيزون وله T1 / 2 يساوي 4 ساعات.

يتم تعطيل FP بشكل سريع وكامل في الكبد بتكوين مستقلب واحد نشط جزئيًا (1٪ من نشاط FP) ، وهو حمض 17β-carboxylic.

يتم استقلاب بوديزونيد بشكل سريع وكامل في الكبد بمشاركة السيتوكروم p450 3A (CYP3A) مع تكوين مستقلبين رئيسيين: 6β-hydroxybudesonide (كلاهما أيزومرين) و 16β-hydroxyprednisolone (تشكل فقط 22R). كلا المستقلبين لهما نشاط دوائي ضعيف.

فوروات موميتازون (تمت دراسة معلمات الحرائك الدوائية للدواء في 6 متطوعين بعد استنشاق 1000 ميكروغرام - 5 استنشاق مسحوق جاف بعلامة راديو): تم تحديد 11 ٪ من علامة الراديو في البلازما بعد 2.5 ساعة ، وزاد هذا المؤشر إلى 29 ٪ بعد 48 ساعة 74٪ ومع البول 8٪ وصل المبلغ الإجمالي 88٪ بعد 168 ساعة.

قد يزيد الكيتوكونازول والسيميتيدين من مستويات بوديزونيد البلازما بعد تناول جرعة فموية نتيجة لحصار CYP3A.

التخليص ونصف العمر

يمتلك ICS تخليصًا سريعًا (CL) ، وتتطابق قيمته تقريبًا مع قيمة تدفق الدم الكبدي ، وهذا أحد أسباب الحد الأدنى من مظاهر NE الجهازي. من ناحية أخرى ، يوفر التخليص السريع ICS مؤشرًا علاجيًا مرتفعًا. يتراوح تخليص ICS من 0.7 لتر / دقيقة (TAA) إلى 0.9-1.4 لتر / دقيقة (FP و budesonide ، في الحالة الأخيرة هناك اعتماد على الجرعة المأخوذة). يبلغ خلوص النظام لـ 22R 1.4 لتر / دقيقة و 22 ثانية 1.0 لتر / دقيقة. تم العثور على أسرع خلوص ، يتجاوز معدل تدفق الدم الكبدي ، في BDP (150 لتر / ساعة ، ووفقًا للبيانات الأخرى - 3.8 لتر / دقيقة ، أو 230 لتر / ساعة) () ، مما يشير إلى وجود استقلاب خارج الكبد لـ BDP ، في هذه الحالة في الرئتين ، مما يؤدي إلى تكوين المستقلب النشط 17-BMP. تبلغ الخلوص الأرضي لـ 17 BMP 120 لترًا / ساعة.

يعتمد نصف العمر (T1 / 2) من بلازما الدم على حجم التوزيع ومقدار التصفية الجهازية ويشير إلى تغير في تركيز الدواء بمرور الوقت. في ICS ، يختلف T1 / 2 من بلازما الدم بشكل كبير - من 10 دقائق (BDP) إلى 8-14 ساعة (FP) (). T1 / 2 من ICS الأخرى قصيرة نوعًا ما - من 1.5 إلى 2.8 ساعة (TAA و flunisolide و budesonide) و 2.7 ساعة في 17-BMP. فلوتيكاسون T1 / 2 بعد الوريدهو 7-8 ساعات ، بينما بعد الاستنشاق من الغرفة الطرفية ، هذا الرقم هو 10 ساعات. هناك بيانات أخرى ، على سبيل المثال ، إذا كان T1 / 2 من بلازما الدم بعد الحقن الوريدي 2.7 (1.4-5.4) ساعة ، فإن T1 / 2 من الغرفة الطرفية ، محسوبة وفقًا لنموذج المراحل الثلاث ، بمتوسط ​​14 ، 4 ساعات (12.5-16.7 ساعة) ، والتي ترتبط بالامتصاص السريع نسبيًا للدواء من الرئتين - T1 / 2 (1.6-2.5) ساعة مقارنة بإطراحه الجهازي البطيء. يمكن أن يؤدي هذا الأخير إلى تراكم الدواء أثناء استخدامه على المدى الطويل ، والذي ظهر بعد سبعة أيام من تناول الرجفان الأذيني من خلال جهاز تفريغ بجرعة 1000 ميكروغرام 2 مرات في اليوم إلى 12 متطوعًا سليمًا ، حيث يكون التركيز زاد تركيز الرجفان الأذيني في بلازما الدم 1.7 مرة مقارنة بالتركيز بعد جرعة واحدة مقدارها 1000 ميكروغرام. رافق التراكم زيادة في تثبيط مستويات الكورتيزول في البلازما (95٪ مقابل 47٪).

استنتاج

يعتمد التوافر البيولوجي للكورتيكوستيرويدات المستنشقة على جزيء الدواء ، وعلى نظام توصيل الدواء إلى الجهاز التنفسي ، وعلى تقنية الاستنشاق ، وما إلى ذلك. عندما يتم إعطاء ICS محليًا ، يتم أخذ الأدوية من المسالك الهوائية بشكل أفضل ، ويتم الاحتفاظ بها لفترة أطول في الأنسجة من الجهاز التنفسي ، ويتم ضمان انتقائية عالية للأدوية ، وخاصة فلوتيكاسون بروبيونات وبوديسونيد ، وأفضل نسبة تأثير / خطر ومؤشر علاجي مرتفع للأدوية. يؤدي الأسترة داخل الخلايا لبوديزونيد مع الأحماض الدهنية في أنسجة الجهاز التنفسي إلى احتباس موضعي وتشكيل "مستودع" من بوديزونيد غير نشط ولكنه يتجدد ببطء. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي الإمداد الكبير داخل الخلايا من بوديزونيد المترافق والإطلاق التدريجي لبوديسونيد الحر من الشكل المترافق إلى إطالة تشبع المستقبل والنشاط المضاد للالتهابات لبوديسونيد ، على الرغم من تقاربه المنخفض لمستقبلات GCS مقارنة ببروبيونات فلوتيكاسون وبيكلوميثازون أحادي البروبيونات. حتى الآن ، هناك معلومات متفرقة عن دراسات الحرائك الدوائية لعقار فوريت موميتازون واعد للغاية وفعال للغاية ، والذي ، في غياب التوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الاستنشاق ، يُظهر نشاطًا عاليًا مضادًا للالتهابات في مرضى الربو.

يوفر التعرض طويل الأمد والتشبع المتأخر للمستقبلات زيادة في النشاط المضاد للالتهابات لبوديسونيد وفلوتيكاسون في الجهاز التنفسي ، والذي قد يكون بمثابة أساس لإدارة واحدة من الأدوية.

للأسئلة الأدبية ، يرجى الاتصال بمكتب التحرير

المؤلفات

1. Affrime M. B. ، Cuss F. ، Padhi D. et al. التوافر البيولوجي والتمثيل الغذائي لـ Mometasone Furoate بعد تناوله بالجرعات المقننة وأجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف في متطوعين بشريين أصحاء // J. Clin. فارماكول. 2000: 40 ؛ 1227-1236.
2. بارنز ب.ج.الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة: التطورات الجديدة ذات الصلة بتحديث إرشادات إدارة الربو // Respir. ميد. 1996 ؛ 9: 379-384
3. Barnes P. J.، Pedersen S.، Busse W. W. فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة // Am. J. ريسبير. كريت. كير ميد 1998 ؛ 157: 51-53
4. Barry P. W.، Callaghan C. O. استنشاق الأدوية من سبعة أجهزة مباعدة مختلفة Thorax 1996؛ 51: 835-840.
5. بورستروم إل إي ، ديروم إي ، ستال إي وآخرون. يؤثر جهاز الاستنشاق على ترسب الرئة وتأثير تربوتالين التيربوتالين. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1996 ؛ ١٥٣: ١٦٣٦-١٦٤٠.
6. Brattsand R. ما هي العوامل التي تحدد النشاط المضاد للالتهابات وانتقائية المنشطات المستنشقة // Eur. تنفس. القس. 1997 ؛ 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T.، Price A. C.، Sisson J.R et al. بيكلوميثازون ديبروبيونات: التوافر البيولوجي المطلق ، الحرائك الدوائية والتمثيل الغذائي بعد الإعطاء في الوريد ، الفم ، الأنف والاستنشاق عند الرجال // Br. J. كلين. فارماكول. 2001 ؛ 51: 400-409.
8. Derendorf H. الحرائك الدوائية والخصائص الدوائية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة فيما يتعلق بالفعالية والأمان // Respir. ميد. 1997 ؛ 91 (ملحق أ): 22-28.
9. Esmailpour N. ، Hogger P. ، Rabe K. F. et al. توزيع بروبيونات فلوتيكاسون المستنشقة بين أنسجة الرئة البشرية والمصل في الجسم الحي // يورو. تنفس. ياء 1997 ؛ 10: 1496-1499.
10. مبادئ توجيهية لتشخيص وعلاج الربو. تقرير فريق الخبراء ، رقم 2. المعاهد الوطنية للصحة ، بيثيسدا ، دكتوراه في الطب. (NIP Publication No. 97-4051).
11. Hogger P. ، Ravert J. ، Rohdewald P. Dissolution ، ارتباط الأنسجة وحركية ارتباط مستقبلات السكرية المستنشقة // Eur. ريسيب. 1993 ؛ 6: (ملحق 17): 584 ثانية.
12. Hogger P. ، Rohdewald P. حركيات ملزمة من بروبيونات فلوتيكاسون لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد البشرية. المنشطات 1994 ؛ 59: 597-602.
13. Hogger P. ، Erpenstein U. ، Sorg C. et al. تقارب المستقبلات ، تعبير البروتين والفعالية السريرية للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة // Am. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1996 ؛ 153: أ 336.
14. جاكسون دبليو إف العلاج بوديسونيد البخاخ في مراجعة علمية وعملية للربو. أكسفورد 1995: 1-64.
15. جينر دبليو ن. ، كيركهام د. في: Reid E ، Robinson JD ، Wilson I ، eds. التحليل البيولوجي للأدوية والمستقلبات ، نيويورك ، 1988: 77-86.
16. كينيون سي جي ، ثورسون إل ، بورغستروم ل.الحد من ترسب الرئة للهباء الجوي المضغوط بوديزونيد الناتج عن التغيير الاستاتيكي؟ في أجهزة المباعدة البلاستيكية // توصيل الأدوية إلى الرئتين. 1996 ؛ 7: 17-18.
17. ميلر لارسون أ ، مالتسون آر إتش ، أوهلسون دي وآخرون. إطلاق مطول من أنسجة مجرى الهواء من جلايكورتيكودس بوديسونيل وفلوتيكاسون بروبيونات بالمقارنة مع بيكلوميثازون ديبروبيونات وهيدروكورتيزون (مجردة) // Am. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1994 ؛ 149: أ 466.
18. ميلر-لارسون أ ، مالتسون آر إتش ، هجيرتبرج إي وآخرون. اقتران الأحماض الدهنية العكسية لبوديسونيد: آلية جديدة للاحتفاظ المطول بالستيرويد المطبق موضعياً في أنسجة مجرى الهواء // عقار. الأيض. التخلص. 1998 ؛ الخامس. 26 شمال 7: 623 - 630.
19. Pedersen S.، Byrne P. O. مقارنة بين فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو // Eur J Allergy Clin Immunol 1997؛ 52 (ملحق 39): 1-34
20. Selroos O. ، Pietinalho A. ، Lofroos A. B. ، Riska A. الجرعة العالية أكثر فعالية من الجرعات المنخفضة من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة عند بدء العلاج في المرضى الذين يعانون من الربو الحاد المعتدل (الملخص) // صباحا. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1997 ؛ 155: أ 349.
21. Thorsson L. ، Dahlstrom K. ، Edsbacker S et al. الحرائك الدوائية والتأثيرات الجهازية لبروبيونات فلوتيكاسون المستنشقة في موضوعات صحية // Br. J. كلين. فارماكول. 1997 ؛ 43: 155-161.
22. Thorsson L.، Edsbacker S. Conradson T. B. ترسب الرئة من بوديزونيد من Turbuhaler هو ضعف ذلك من جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة المضغوطة p-MDI // Eur. تنفس. ياء 1994 ؛ 10: 1839-1844.
23. Tood G. ، Danlop K. Cason D. ، Shields M. قمع الغدة الكظرية لدى الأطفال المصابين بالربو الذين يعالجون بجرعات عالية من بروبيونات fluticason (الملخص) // Am. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1997 ؛ 155. رقم 4 (2 جزء 2): أ 356 ل.
24. Trescoli-Serrano C.، Ward W. J.، Garcia-Zarco M. et al. الامتصاص المعدي المعوي للبوديزونيد المستنشق والبيكلوميثازون: هل له أي تأثير جهازي مهم؟ // أكون. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1995 ؛ 151 (رقم 4 الجزء 2): أ 3753.
25. Tunec A. K. ، Sjodin ، Hallstrom G. تشكيل عكسي لإسترات الأحماض الدهنية من بوديزونيد ، وهو مضاد للربو جلوكوكورتيكويد ، في مجهرية بشرية في الرئة والكبد // دواء. الأيض. التخلص. 1997 ؛ 25: 1311-1317.
26. فان دن بوش جي إم ، ويسترمان سي جي جي ، إدسبكر J. وآخرون. العلاقة بين أنسجة الرئة وتركيزات بلازما الدم من بوديزونيد المستنشق // Biopharm Drug. التخلص. 1993 ؛ 14: 455-459.
27. Wieslander E. ، Delander E. L. ، Jarkelid L. et al. الأهمية الدوائية لاقتران الأحماض الدهنية القابلة للانعكاس لبوديسونيد مثبت في خط خلية الفئران في المختبر // صباحا. J. ريسبير. زنزانة. مول. بيول. 1998 ؛ 19: 1-9.
28. Wurthwein G. ، Render S. ، Rodhewald P. قابلية الدهون وتقارب مستقبلات السكرية // Pharm Ztg. ويس. 1992 ؛ 137: 161-167.
29. ديتزيل ك وآخرون. Ciclesonide: المنشط المنشط في الموقع // Prog. تنفس. الدقة. باسل. كارغر. 2001: v. 31 ؛ ص. 91-93.

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS)

هم مجموعة الأدوية الرئيسية للوقاية من نوبات الربو.

الميزة الرئيسية هي تأثير مضاد للالتهابات محلي قوي بدون تأثيرات جهازية واضحة. مثل أي GCS ، فإنهم يعملون المراحل الأولىالالتهاب ، وتعطيل إنتاج الوسطاء (حمض الأراكيدونيك ، والإنترلوكينات ، وتعاون الخلايا اللمفاوية التائية والبائية). تعمل الأدوية على تثبيت أغشية الخلايا البدينة ، وتمنع إطلاق الوسطاء من الكريات البيض ، ولها تأثير قوي مضاد للالتهابات ومضاد للوذمة ، وتحسن تصفية الغشاء المخاطي الهدبي ، وتستعيد حساسية مستقبلات بيتا الأدرينالية إلى الكاتيكولامين. تقليل فرط نشاط الشعب الهوائية ، قمع فرط الحمضات. يمكن استخدامها في مرحلة مبكرة من المرض. يمكن استخدامها لتخفيف متلازمة الانسحاب من الكورتيكوستيرويدات الجهازية.

كان الدواء الأول بيكلوميثازون ديبروبيونات (بيكوتيد ، بيكلوميت ، ألدسين ، إلخ). الجرعة المعتادةبيكلوميثازون - 400-800 ميكروغرام يوميًا في 4 جرعات ، أقل في جرعتين (نفس واحد - 50 ميكروغرام). يُعتقد أن هذا يتوافق مع حوالي 15 ملغ من بريدنيزولون من حيث الفعالية. في الأطفال - 100-600 ميكروغرام. في حالة الربو الخفيف ، يكون من الممكن إعطاء جرعات منخفضة نسبيًا على المدى الطويل (يمكن أن يسبب مغفرة لمدة 5 سنوات أو أكثر) ، أو إعطاء جرعات عالية على المدى القصير. يتم تنفيذ الجرعات العالية على المدى الطويل مع مسار أكثر شدة. في هذه الحالة ، يمكنك استخدام الدواء المنطقة الخلفيةبجرعة زائدة (200 ميكروغرام في استنشاق واحد) من البيكلوميثازون. عند استخدام جرعات عالية جدًا من ICS ، لا يتم ملاحظة زيادة متناسبة في التأثير.

الآثار الجانبية نادرة (عادة إذا تجاوزت الجرعة اليومية 1200 ميكروغرام) وتكون ذات طبيعة محلية بشكل رئيسي: داء المبيضات الفموي البلعومي ، في كثير من الأحيان عند كبار السن (في هذه الحالة ، يتم وصف النيستاتين تحت اللسان 4 مرات في اليوم ، والشطف بأدوية مثل الكلورهيكسيدين ممكن) ، بحة الصوت ، على ما يبدو ، بسبب اعتلال عضلي الستيرويد في الحنجرة (تقليل الجرعة ، تقليل حمل الكلام) ، السعال وتهيج الغشاء المخاطي في الجهاز التنفسي.

يحتوي البيكلوميثازون على عدد من نظائرها الأحدث:

بوديزونيد ( pulmicort ، benacort) - حوالي 2-3 مرات أكثر نشاطًا من البيكلوميثازون ، يخترق الخلايا جيدًا ؛ إنه دواء طويل المفعول. بوديزونيد هو الأكثر حساسية للدهون ، مما يزيد من احتباسه في الغشاء المخاطي للشعب الهوائية. عند تناوله باستخدام البخاخات ، يمكن للدواء أن يحسن حالة التهاب الحنجرة القصبي الحاد عند الأطفال (الخناق الزائف) ، المصحوب أيضًا بأعراض الاختناق.

لوحظ الحد الأدنى من الامتصاص الجهازي فلوتيكاسون بروبيونات (فليكسوتايد). عقار قوي. نظرًا للأمان النسبي ، من الممكن وصف ما يصل إلى 2000 ميكروجرام يوميًا ؛ يمكن أن يكون فعالًا في حالات الربو الأكثر حدة.

في البداية ، يتم وصف الجرعات المتوسطة ، والتي يمكن بعد ذلك تقليلها أو زيادتها ، ومع ذلك ، فإن الاتجاه الحالي هو نحو العلاج الأولي بجرعات عالية (فعالة) من ICS ، يليها انخفاض في الصيانة. خفض الجرعة بنسبة 25-50٪ بعد ثلاثة أشهر من استقرار حالة المريض.

لا يخفف ICS نوبة الربو ، وليس فعالاً في حالة الربو.في حالة عدم وجود تأثير ، يبدأ المريض في العلاج بالستيرويدات القشرية الجهازية وفقًا للقواعد العامة.

مؤشرات لاستخدام GCS المستنشق هي:

■ الربو القصبي. ■ مرض الانسداد الرئوي المزمن معتدلودورة شديدة (مع استجابة مؤكدة بالعلاج التنفسي).

الربو القصبيالمنشطات المستنشقة فعالة في مرضى الربو القصبي في أي عمر وشدة. لها التأثيرات العلاجية التالية: ■ تقليل شدة الأعراض السريرية للمرض (تواتر نوبات الربو ، الحاجة إلى ناهضات بيتا 2 قصيرة المفعول ، إلخ) ؛ ■ تحسين نوعية حياة المرضى. ■ تحسين نفاذية الشعب الهوائية وتقليل فرط نشاط الشعب الهوائية لمسببات الحساسية (تفاعل الربو المبكر والمتأخر) والمهيجات غير المحددة (التمارين ، الهواء البارد ، الملوثات ، الهيستامين ، الميثاكولين ، الأدينوزين ، البراديكينين) ؛ ■ منع تفاقم الربو القصبي وتقليل تواتر دخول المرضى إلى المستشفى ؛ ■ تقليل معدل الوفيات من otastma. ■ منع تطور التغييرات التي لا رجعة فيها (إعادة تشكيل) في الشعب الهوائية.

توصف الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة للمرضى المصابين بالربو القصبي المعتدل والشديد. كلما تم وصفها في وقت مبكر ، زادت فعالية علاجهم. الحاجة إلى استخدام هذه الأدوية في المرضى الذين يعانون من الربو الخفيف المستمر أمر قابل للنقاش. توصي وثائق الإجماع الدولي في مثل هؤلاء المرضى باستخدام الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة بجرعات منخفضة أو كرومونات أو أدوية مضادة للوكوترين. ميزة الأدوية غير الستيرويدية هي الحد الأدنى لعدد الآثار الجانبية. على ما يبدو ، توصف الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة للمرضى الذين يعانون من الربو الخفيف مع فعالية غير كافية للأدوية الأخرى ذات النشاط المضاد للالتهابات. عند استخدام الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة ، من الضروري اتباع القواعد التالية: ■ بدء العلاج بهذه الأدوية بالجرعة القصوى (اعتمادًا على شدة الربو) ، متبوعًا بتخفيضها التدريجي إلى الحد الأدنى المطلوب. على الرغم من الديناميكيات الإيجابية السريعة للأعراض السريرية ، فإن التحسن في سالكية الشعب الهوائية وفرط نشاط الشعب الهوائية يحدث بشكل أبطأ. عادة ، يستغرق الأمر 3 أشهر على الأقل لتحقيق تأثير دائم للعلاج ، وبعد ذلك يمكن تقليل جرعة الدواء بنسبة 25٪. ■ يجب أن يكون العلاج بالستيرويدات الاستنشاقية طويل الأمد (3 أشهر على الأقل) ومنتظم. مزيج من ناهضات مستقبلات البيتا 2 الأدرينالية أو الأدوية المضادة للوكوترين أو أدوية الثيوفيلين لفترات طويلة طويل المفعولالستيرويدات المستنشقة أكثر فعالية من زيادة جرعة الأخير. يمكن أن يؤدي استخدام هذا العلاج إلى تقليل جرعة السكرية الموضعية. في السنوات الأخيرة ، تم إدخال مجموعات ثابتة من الأدوية في الممارسة السريرية: AF / سالميتيرول ، BUD / فورموتيرول ، والتي يشار إليها للربو شبه القصبي ذي الشدة المعتدلة والحادة. ■ يسمح لك استخدام الستيرويدات المستنشقة بتقليل جرعة القشرانيات السكرية المحصورة. ثبت أن 400-600 ميكروغرام / يوم من BDP تعادل 5-10 ملغ من بريدنيزولون. يجب أن نتذكر أن التأثير السريري يتجلى بوضوح في اليوم 7-10 من استخدام الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. مع استخدامها في وقت واحد مع الأدوية المحضرة ، يمكن تقليل جرعة هذا الأخير في موعد لا يتجاوز هذه الفترة. ■ مع مسار ثابت من الربو القصبي ، يتم استخدام الجلوكوكورتيكويد الاستنشاق مرتين في اليوم.يمكن استخدام بوديزونيد في المرضى الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف والمتوسط ​​في مرحلة الهدوء مرة واحدة. مع تفاقم ، يتم زيادة وتيرة القبول إلى 2-4 مرات في اليوم. تتيح لك هذه التقنية تحقيق امتثال أعلى. ■ يمكن استخدام السكرية المستنشقة بجرعات عالية بدلاً من الستيرويدات الجهازية لعلاج تفاقم الربو والوقاية منه.

انسداد رئوي مزمن

الستيرويدات المستنشقة ليس لها تأثير على الانخفاض التدريجي في سالكية الشعب الهوائية لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. يمكن للجرعات العالية من هذه الأدوية أن تحسن نوعية حياة المرضى وتقلل من حدوث نوبات تفاقم معتدلة إلى شديدة لمرض الانسداد الرئوي المزمن. أسباب المقاومة النسبية للستيرويد لالتهاب مجرى الهواء في مرض الانسداد الرئوي المزمن هي موضوع البحث العلمي. من الممكن أن يكون ذلك بسبب حقيقة أن الجلوكوكورتيكويدات تزيد من عمر العدلات عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج. الآليات الجزيئية الكامنة وراء مقاومة الجلوكوكورتيكويد غير مفهومة جيدًا. في السنوات الأخيرة ، كانت هناك تقارير عن انخفاض في نشاط هيستون ديستيلاز ، وهو هدف لعمل المنشطات ، تحت تأثير التدخين والجذور الحرة. هذا يمكن أن يقلل من التأثير المثبط للقشرانيات السكرية على نسخ الجينات الالتهابية. في الآونة الأخيرة ، تم الحصول على بيانات جديدة حول فعالية الأدوية المركبة (سالميتيرول + FPiformoterol + BUD) في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن المعتدل والشديد. لقد ثبت أن تناولهم على المدى الطويل (خلال عام واحد) يحسن سالكية الشعب الهوائية ، ويقلل من شدة الأعراض ، والحاجة إلى موسعات الشعب الهوائية ، وتكرار النوبات المعتدلة والشديدة ، وكذلك يحسن نوعية حياة المرضى مقارنة مع العلاج الأحادي مع الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة (ناهضات البيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول والغفل.

الآثار الجانبية للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة

داء المبيضات الفموي البلعومي(في كثير من الأحيان - داء المبيضات المريئي)

وفقًا لمؤلفين مختلفين ، فإنه يحدث في 5-25٪ من المرضى. يتجلى في شكل إحساس حارق في الفم وطفح جلدي أبيض على الأغشية المخاطية. وجد أن تطوره يتناسب طرديا مع جرعة وتكرار تناول السكرية المستنشقة.

الوقاية من داء المبيضات:

■ شطف الفم بعد كل استنشاق.

■ استخدام مباعد مع الأيروسولات بالجرعات المقننة أو أجهزة الاستنشاق بالمسحوق ؛

■ استخدام المنشطات المستنشقة بجرعات أقل وبتواتر أقل للإعطاء (في مرحلة مغفرة الربو القصبي).

لوحظ في 30-58٪ من المرضى. يعتمد على جرعة المنشطات ونوع جهاز الجرعات. وهو ناتج عن ترسب الدواء في الحنجرة وتطور اعتلال عضلي الستيرويد في عضلاتها. يتطور في كثير من الأحيان لدى الأشخاص الذين ترتبط مهنتهم بزيادة حمل الصوت (المطربين والمحاضرين والمعلمين والمذيعين ، وما إلى ذلك). لعلاج بحة الصوت ، استخدم:

■ استبدال أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة بأخرى مساحيق ؛

■ تقليل جرعة الستيرويدات المستنشقة (في مرحلة الهدوء).

تهيج الجهاز التنفسي العلوي

يتجلى من خلال السعال والتشنج القصبي. غالبًا ما يحدث بسبب الوقود الدافع في أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة. الوقاية من هذه المضاعفات:

■ استخدام ناهضات مستقبلات بيتا 2 سريعة المفعول قبل استنشاق الجلوكوكورتيكويد ؛

■ استخدام المباعد.

■ استبدال أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة بأخرى مساحيق.

النظامية آثار جانبيةالسكرية المستنشقة

قمع نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية

يتجلى من خلال انخفاض في إفراز الكورتيزول الداخلي. عادة ، يتم ملاحظة هذا التأثير الجانبي عند استخدام جرعات عالية من BDP و TAA و FLU و BUD (> 1500 ميكروغرام / يوم عند البالغين و> 400 ميكروغرام / يوم عند الأطفال) و AF (> 500-750 ميكروغرام / يوم عند البالغين و> 200 ميكروغرام / يوم عند الأطفال).

للوقاية من العمل الجهازي للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة ، يوصى باستخدام الحد الأدنى من الجرعة المطلوبة. يجب أن يقترن استخدام هذه الأدوية مع ناهضات بيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول ، ومضادات الثيوفيلين أو الليكوترين.

هشاشة العظام وهشاشة العظام

أظهرت بعض الدراسات انخفاضًا في النشاط الوظيفي لبانيات العظم في المرضى الذين تلقوا جرعات عالية من السكرية المستنشقة. ومع ذلك ، فإن معظم الدراسات لم تحصل بعد على أدلة مقنعة على تطور هشاشة العظام وكسور العظام لدى البالغين والأطفال الذين تناولوا هذه الأدوية لفترة طويلة (1-6 سنوات) ، وهو ما أكده تحليل تلوي نُشر مؤخرًا. في الوقت نفسه ، في بعض الملاحظات ، وجدت علاقة معنوية بين الجرعة التراكمية من المنشطات المستنشقة وانخفاض كثافة الفقرات القطنية والورك في مرضى الربو القصبي ، وخاصة عند النساء. أظهر عدد قليل من الدراسات تأثيرًا أقل على الأنسجة العظمية لـ BUD و AF مقارنة بـ BDP عند استخدام DIs المحتوي على CI.

وبالتالي ، فإن نتائج الأعمال المذكورة أعلاه لا تستبعد تمامًا احتمال تطور متلازمة هشاشة العظام لدى المرضى الذين يتناولون جرعات عالية من الجلوكورتيكويدات المستنشقة لفترة طويلة. من المحتمل أن تشمل مجموعة المخاطر المرضى المسنين ، والنساء بعد سن اليأس ، والمرضى الذين يعانون من أمراض الغدد الصماء (أمراض الغدة الدرقية ، قصور الغدد التناسلية) ، والعادات السيئة (التدخين ، وإدمان الكحول) وقلة النشاط البدني. يوصى بالوقاية من هذا التأثير الجانبي المحتمل بمساعدة مستحضرات الكالسيتونين وأملاح الكالسيوم (محتوى الكالسيوم + 2 بمقدار 1500 ميكروغرام / يوم) وفيتامين د 3 (400 وحدة دولية / يوم). في النساء ، في حالة عدم وجود موانع ، يمكن على الأرجح وصف العلاج ببدائل الإستروجين. ليس من الأهمية بمكان تطبيع النشاط البدني ورفض العادات السيئة.

نزيف الجلد

ينتج عن ترققه بسبب انخفاض إنتاج المادة الأساسية بواسطة الخلايا الليفية الجلدية. يتطور في كثير من الأحيان في المرضى المسنين الذين يتلقون جرعات عالية (> 1000 ميكروغرام / يوم) من السكرية المستنشقة. غالبًا ما يقترن بانخفاض في إفراز الكورتيزول. هذه المضاعفات ، كقاعدة عامة ، لا تشكل مشكلة سريرية كبيرة ، ولكن يمكن أن تكون مؤشرًا على التأثير الجهازي للستيرويدات.

إعتام عدسة العين والزرق

لم تجد معظم الدراسات ارتباطًا بين استخدام القشرانيات السكرية المستنشقة وظهور الأعراض العينية عند الأطفال والبالغين. ومع ذلك ، في دراسة سكانية كبيرة أجريت في أستراليا ، دراسة Blue Mountains Eye Study) ، تم العثور على تطور أكثر تواترًا (3 مرات) لإعتام عدسة العين الخلفي تحت المحفظة في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا والذين تناولوا BDP. تم العثور على علاقة معنوية بين الجرعة التراكمية لهذا الدواء وعتامة العدسة. لقد ثبت أن استخدام جرعات عالية (> 1000 ميكروغرام) من BUD و BDP لأكثر من عامين يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بإعتام عدسة العين الذي يتطلب علاجًا جراحيًا في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا. تم العثور على نسبة أعلى بكثير من الجلوكوما مفتوح الزاوية في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا الذين يتلقون BDP و BUD و TAA<>1600 مكجم / يوم).

وبالتالي ، لا تسمح لنا هذه البيانات باستبعاد التأثير السلبي للجرعات العالية من الجلوكورتيكويدات المستنشقة على العدسة وضغط العين عند المرضى المسنين. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لدعم هذا الافتراض. لمنع المضاعفات المحتملة من العين ، يوصى باستخدام تقنية الاستنشاق الصحيحة (لا ينبغي أن يدخل الدواء في العين) والوقاية من الأشعة فوق البنفسجية للعينين (ارتداء النظارات الداكنة ، والقبعات ، وما إلى ذلك).

تأخر النمو (عند الأطفال) الجرعات العالية (BDP> 400 ميكروغرام / يوم) من الستيرويدات المستنشقة يمكن أن تسبب تأخر نمو كبير ، وإن كان قصير المدى (خلال السنة الأولى من العلاج) عند الأطفال. في الوقت نفسه ، أظهرت الملاحظات طويلة المدى (4-9 سنوات) أن الأطفال الذين تلقوا EUD (> 400 ميكروغرام / يوم) يتمتعون بنمو طبيعي عندما يصبحون بالغين.

لم يتم بعد دراسة تأثير الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة على نمو الرئتين والأعضاء الأخرى بشكل كافٍ.

وبالتالي ، فإن نتائج الدراسات التي أجريت تشير إلى احتمال حدوث آثار جانبية جهازية أثناء العلاج باستخدام الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. من المحتمل أن المجموعات المعرضة للخطر على تطورها هي: المرضى الذين يتلقون جرعات عالية من هذه الأدوية ؛ المرضى المسنين؛ المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة ( داء السكري، أمراض الغدة الدرقية ، قصور الغدد التناسلية) ؛ المدخنون ومتعاطي الكحول. المرضى الذين يعانون من نشاط بدني محدود. يجب أن تشمل المراقبة الديناميكية لهؤلاء المرضى: فحص تجويف الفم والبلعوم (لاستبعاد الآفات الفطرية) ، وتنظير العين وقياس ضغط العين ، وقياس كثافة العظام (الفقرات ، وعنق الفخذ) كل 6-12 شهرًا.

الوقاية من الآثار الجانبية المحتملة

■ استخدام الحد الأدنى من الجرعة المطلوبة من المنشطات المستنشقة. يجب أن يتم الجمع بين استقبالهم مع مضادات الأدرينوغ طويلة المفعول أو الثيوفيلين أو الأدوية المضادة للوكوترين.

■ استخدام الفواصل وأجهزة الاستنشاق بالمسحوق.

تقنية الاستنشاق الصحيحة (يجب ألا يتلامس الدواء مع العينين).

■ شطف فمك بعد تناول المنشطات.

■ الوقاية من التعرض للأشعة فوق البنفسجية للعين (ارتداء النظارات الداكنة ، القبعات ، إلخ).

■ تعيين فيتامين د 3 والكالسيوم.

■ تطبيع النشاط البدني ، ونبذ العادات السيئة.

■ تثقيف المريض

التفاعلات

ناهضات β2 الأدرينالية طويلة المفعول وجلوكوكورتيكويدات المستنشقة

لقد ثبت أن ناهضات بيتا 2 الأدرينالية طويلة المفعول (سالميتيرول وفورموتيرول) والجلوكوكورتيكويدات المستنشقة لها تأثير تكميلي وتآزر. تؤثر هذه الأدوية على روابط مختلفة في العملية المرضية للربو القصبي (BA). لقد ثبت أن الستيرويدات تزيد من تخليق مستقبلات البيتا 2 الأدرينالية ، وتمنع تطور الحساسية مع الاستخدام المطول لمنبهات pg وتحت تأثير الوسطاء الالتهابيين. في المقابل ، تعمل ناهضات البيتا 2-الأدرينالية طويلة المفعول على مستقبلات جلايكورتيكود الفوسفوريلات وتزيد من حساسيتها لجزيئات الستيرويد. إنها تحفز انتقال مستقبلات العصارة الخلوية إلى نواة الخلية وتزيد من وقت الإقامة فيها.

أظهر التحليل التلوي للملاحظات السريرية الحالية أن إضافة السالميتيرول إلى الجرعات المنخفضة والمتوسطة من المنشطات المستنشقة أكثر فعالية من زيادة جرعة الأخير.

لقد ثبت أن استخدام مزيج من بوديزونيد و فورموتيرول خلال العام يقلل بشكل كبير من شدة الأعراض ، وتكرار تفاقم الربو القصبي ، ويحسن نوعية حياة المرضى ويقلل من تكلفة العلاج بالمقارنة مع العلاج الأحادي. جرعات منخفضة وعالية من بوديزونيد. كانت هذه البيانات شرطًا أساسيًا لإنشاء تركيبات ثابتة من سالميتيرول / فلوتيكاسون وفورموتيرول / بوديزونيد ، وهي عوامل فعالة للغاية لعلاج الربو القصبي.

في الآونة الأخيرة ، تم الحصول على بيانات جديدة حول فعالية الأدوية المركبة (سالميتيرول + AF و فورموتيرول + BUD) في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن المعتدل إلى الشديد. لقد ثبت أن تناولهم على المدى الطويل (خلال عام واحد) يحسن سالكية الشعب الهوائية ، ويقلل من شدة الأعراض ، والحاجة إلى موسعات الشعب الهوائية ، وتكرار النوبات المعتدلة والشديدة ، وكذلك يحسن نوعية حياة المرضى مقارنة مع العلاج الأحادي مع الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة ، مقلدات البيتا 2 الأدرينومية طويلة المفعول والعلاج الوهمي.

الثيوفيلين والكورتيكويدات المستنشقة

أظهرت الدراسات الحديثة أن الجرعات المنخفضة من الثيوفيلين ليس لها فقط موسع قصبي ، ولكن أيضًا لها تأثير مضاد للالتهابات. من المفترض أن إحدى آليات عمل هذا الدواء هي تنشيط هيستون ديسيتيلاز ، مما يؤدي إلى تثبيط نسخ الجينات "الالتهابية". تسبب القشرانيات السكرية تنشيط نفس الإنزيم بطريقة مختلفة. وبالتالي ، يمكن أن يعزز الثيوفيلين النشاط المضاد للالتهابات للستيرويدات.

المخدرات

بوديزونيد

اسم تجاري:

بوديزونيد (Agio Pharmaceuticals Ltd ، الهند) بوديزونيد-مي (جلاكسو سميث كلاين ، بريطانيا العظمى)

شكل جرعات:

رذاذ للاستنشاق ، كبسولات بمسحوق للاستنشاق ، مسحوق للاستنشاق مقنن ، محلول للاستنشاق ، معلق للاستنشاق محسوب

أنظر أيضا:

بوديزونيد. قطرات الأنف ، رذاذ الأنف

التأثير الدوائي:

GCS للاستخدام المحلي ، له تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للحساسية ومثبطة للمناعة. يزيد من إنتاج ليبوكورتين ، وهو مثبط للفسفوليباز A2 ، ويثبط إفراز حمض الأراكيدونيك ، ويثبط تخليق المنتجات الأيضية لحمض الأراكيدونيك - أكاسيد الإندوبيروكسيد الحلقية و Pg. يمنع التراكم الهامشي للعدلات ، ويقلل من النضح الالتهابي وإنتاج السيتوكينات ، ويمنع هجرة الضامة ، ويقلل من شدة عمليات التسلل والتحبيب ، وتشكيل مادة الانجذاب الكيميائي (وهو ما يفسر الفعالية في تفاعلات الحساسية "المتأخرة") ؛ يمنع إطلاق الوسائط الالتهابية من الخلايا البدينة (رد فعل تحسسي "فوري"). يزيد من عدد مستقبلات بيتا الأدرينالية "النشطة" ، ويعيد استجابة المريض لموسعات الشعب الهوائية ، مما يسمح بتقليل تواتر استخدامها ، ويقلل من وذمة الغشاء المخاطي للشعب الهوائية ، وإنتاج المخاط ، وإنتاج البلغم ، ويقلل من فرط استجابة مجرى الهواء. يزيد من النقل المخاطي الهدبي. يمتلك عمل فطريات. إنه جيد التحمل مع العلاج طويل الأمد ، وليس له نشاط ISS ، وعمليًا ليس له تأثير ارتشاف. يتطور التأثير العلاجي في المتوسط ​​بعد 5-7 أيام. إن استنشاق بوديزونيد قادر على منع نوبة الربو القصبي ، لكنه لا يقلل من تشنج القصبات الحاد.

دواعي الإستعمال:

الربو القصبي (كعلاج أساسي ؛ مع فعالية غير كافية لمنبهات الأدرينالية بيتا 2 ، وحمض الكروموجليسيك والكيتوتيفين ؛ لتقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم) ، مرض الانسداد الرئوي المزمن.

الموانع:

آثار جانبية:

في كثير من الأحيان: السعال ، جفاف الفم ، بحة الصوت ، تهيج الحلق. أقل شيوعًا: التهاب الفم الصريح ، جفاف الغشاء المخاطي للبلعوم ، صداع الراس، غثيان ، كدمات أو ترقق الجلد ، إحساس بطعم مزعج. نادرا: تشنج قصبي شديد ، داء المبيضات المريئي ، تغيرات عقلية (عصبية ، قلق ، اكتئاب أو تغيرات في السلوك) ، ردود فعل تحسسية (طفح جلدي ، التهاب الجلد التماسي ، شرى).

طريقة الإعطاء والجرعة:

الاستنشاق باستخدام جهاز الاستنشاق الخاص (جهاز الاستنشاق التوربيني ، جهاز الاستنشاق الدائري ، إلخ). تحتوي كل كبسولة من جهاز الاستنشاق على 200 جرعة ، جزء واحد من المسحوق مفصول عن الكبسولة بواسطة موزع جهاز الاستنشاق يحتوي على 200 ميكروغرام من بوديزونيد. يستنشق 200-800 ميكروجرام / يوم لمدة 2-4 أنفاس. مسحوق للاستنشاق. إذا تم إجراء العلاج السابق للربو القصبي فقط باستخدام منبهات الأدرينالية بيتا 2 أو GCS المستنشقة - 200-400 ميكروغرام (1-2 استنشاق) مرتين في اليوم ؛ إذا تم استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية - 400-800 ميكروغرام (2-4 استنشاق) مرتين في اليوم. الحد الأقصى للجرعة للمرضى الذين تلقوا فقط beta2-adrenostimulants هو 800 ميكروغرام / يوم ؛ للمرضى الذين عولجوا سابقًا بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة أو الجهازية - 1600 ميكروغرام / يوم. الأطفال فوق 6 سنوات: استنشاق واحد (200 ميكروغرام / يوم) بحد أقصى - استنشاق مرتين في اليوم (400 ميكروغرام / يوم). معلق للاستنشاق. البالغون: 1-2 مجم ، الأطفال من 3 أشهر إلى 12 عامًا - 0.25-1 مجم ، إذا لزم الأمر ، مخفف مسبقًا بـ 2-4 مل من محلول كلوريد الصوديوم ، مرتين في اليوم. بعد تلقي التأثير ، يتم تقليل الجرعة إلى أقل جرعة فعالة ضرورية للحفاظ على حالة مستقرة. في الحالات التي يكون فيها المريض قد أخذ GCS بالداخل ، يمكن الانتقال إلى العلاج بوديزونيد في المرحلة المستقرة من المرض (لمدة 10-14 يومًا ، يتم الجمع بين الاستنشاق و GCS في الداخل ، ثم يتم تقليل الجرعات الموصوفة عن طريق الفم تدريجيًا ، حتى الإلغاء الكامل).

بيكلوميثازون

تكوين وشكل الافراج

بكلازون ايكو اير. 250 ميكروجرام 200 جرعة

بيكلازون ايكو للتنفس الخفيف. اير. 100 ميكروجرام 200 جرعة

بيكلازون ايكو للتنفس الخفيف. اير. 250 ميكروجرام 200 جرعة

بيكلوفورتي: ٢٥٠ ميكروجرام / جرعة واحدة: قنينة. 80 جرعة و 200 جرعة.

التأثير الدوائي

عقار جلوكوكورتيكويد للاستنشاق. بيكلوميثازون ديبروبيونات هو دواء سلائف وله تقارب ضعيف لمستقبلات GCS. تحت تأثير الإنزيمات ، يتحول إلى مستقلب نشط - بيكلوميثازون -17-مونوبروبيونات (B-17-MP) ، والذي له تأثير محلي واضح مضاد للالتهابات.

دواعي الإستعمال

- للعلاج الأساسي بمضادات الالتهاب لأنواع مختلفة من الربو القصبي عند البالغين والأطفال بعمر 4 سنوات فما فوق ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مسار حاد من المرض والذين يعتمدون على الكورتيكوستيرويدات الجهازية.

نظام الجرعات

يستخدم Becloforte للاستنشاق فقط.

يجب شرح الهدف الوقائي للعلاج ببيكلوفورتي ، والذي يتمثل في الحاجة إلى استخدامه بانتظام حتى في حالة عدم ظهور أعراض الربو القصبي.

يتم تعديل الجرعة الأولية من بيكلوميثازون ديبروبيونات وفقًا لشدة المرض.

للبالغين والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 12 سنة وما فوق ، الجرعات الأولية الموصى بها من الدواء للربو القصبي الخفيف هي 500 ميكروغرام / يوم ، معتدلة - 750 - 1000 ميكروغرام / يوم ، شديدة - 1-2 مجم / يوم.

الجرعة اليومية مقسمة إلى عدة جرعات.

بعد ذلك ، اعتمادًا على الاستجابة الفردية للعلاج ، يمكن زيادة جرعة الدواء حتى يظهر التأثير السريري أو يتم تقليله إلى الحد الأدنى من الجرعة الفعالة.

يمكن إعطاء الدواء من خلال مباعد (مثل Volumatic).

يجب على الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 4 إلى 12 عامًا استخدام جهاز استنشاق بكوتيد يحتوي على 50 ميكروغرام من بيكلوميثازون ديبروبيونات لكل جرعة. جرعة البدء الموصى بها من بيكلوميثازون ديبروبيونات للاستنشاق تصل إلى 400 ميكروغرام / يوم.

يمكن تناول الدواء من خلال مباعد (على سبيل المثال "Volumatic").

إذا لم تنخفض أعراض الربو القصبي أو تتفاقم بعد 7 أيام من العلاج ببيكلوفورت ، يجب على المريض إبلاغ الطبيب في أسرع وقت ممكن.

اعراض جانبية

ردود الفعل المحلية: داء المبيضات المحتمل في الفم والحلق ، بحة في الصوت ، تهيج الغشاء المخاطي للبلعوم.

من الجانب الجهاز التنفسي: التشنج القصبي المتناقض ممكن.

ردود الفعل التحسسية: من الممكن حدوث طفح جلدي ، شرى ، حكة ، احمرار وانتفاخ في العينين والوجه والشفتين والأغشية المخاطية للفم والحلق.

التأثيرات الجهازية بسبب عمل الكورتيكوستيرويدات: من الممكن حدوث انخفاض في وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، وهشاشة العظام ، وتأخر النمو عند الأطفال ، وإعتام عدسة العين ، والزرق.

موانع

- فرط الحساسية لمكونات الدواء.

الحمل والرضاعة

لا توجد بيانات إكلينيكية كافية عن سلامة Becloforte أثناء الحمل. الوصفة الطبية ممكنة فقط في الحالات التي تفوق فيها الفائدة المتوقعة من العلاج للأم المخاطر المحتملة على الجنين.

مع استنشاق بيكلوفورتي بالجرعات الموصى بها ، من غير المحتمل أن تكون تركيزات بيكلوميثازون ديبروبيونات في حليب الثديستكون عالية. إذا كان من الضروري استخدام Becloforte أثناء الرضاعة ، فيجب تقييم الفوائد المتوقعة للعلاج للأم والمخاطر المحتملة على الرضيع.

موميتازون

الخصائص الدوائية:

الديناميكا الدوائية. موميتازون (9،21-ديكلورو -17 [(2-فورانيل كاربونيل) أوكسي] -11β-هيدروكسي-16α-ميثيل بريجنا-1،4-ديين-3،20-ديون مونوهيدرات) - الكورتيكوستيرويدات للاستنشاق بمفعول مضاد للالتهاب الموضعي. ترجع آلية التأثيرات المضادة للحساسية والمضادة للالتهابات لموميتازون فوروات إلى حد كبير إلى قدرته على تقليل إفراز الوسطاء الالتهابي. فهو يثبط بشكل كبير إطلاق الليكوترينات من الكريات البيض في المرضى الذين يعانون من الحساسية ، ويثبط تخليق وإطلاق الإنترلوكينات 1 ، 5 ، 6 ، وكذلك عامل نخر الورم ألفا (IL-1 و IL-5 و IL-6 و TNF-α) ؛ وهو أيضًا مثبط قوي لإنتاج الليكوترينات ، بالإضافة إلى مثبط قوي جدًا لإنتاج السيتوكينات Th2 ، IL-4 ، IL-5 بواسطة خلايا CD4 + T.

أظهر موميتازون فوروات في الدراسات المختبرية تقاربًا وقدرة على الارتباط بمستقبلات GCS البشرية 16 مرة أكثر من الديكساميثازون ، 7 مرات أكثر من تريامسينولون أسيتونيد ، 5 مرات أكثر من بوديزونيد ، و 1.5 مرة أكثر من فلوتيكاسون .

أدى استخدام Asmaneks بجرعة 200-800 ميكروغرام / يوم إلى تحسن في الوظيفة التنفس الخارجيمن حيث معدل تدفق الزفير الأقصى وحجم الزفير القسري في ثانية واحدة (FEV1) ، للتحكم الكامل في أعراض الربو القصبي وتقليل الحاجة إلى استخدام ناهضات مستقبلات البيتا 2 المستنشقة. لوحظ تحسن في وظيفة التنفس الخارجي لدى بعض المرضى بالفعل في الـ 24 ساعة الأولى بعد بدء العلاج ، ومع ذلك ، تحقق التأثير الأقصى بعد أسبوع إلى أسبوعين من الاستخدام. يتم الحفاظ على التحسن في وظيفة التنفس الخارجي طوال فترة العلاج بأكملها. في المرضى الذين يعانون من الربو القصبي ، مع إعطاء Asmanex المتكرر لمدة 4 أسابيع بجرعة 200 ميكروغرام 2 مرات في اليوم إلى 1200 ميكروغرام / يوم ، لم يتم الكشف عن قمع كبير لنظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية عند أي مستوى جرعة ، و لوحظ مستوى ملحوظ من النشاط الجهازي بجرعة 1600 ميكروغرام في اليوم. في التجارب السريرية طويلة المدى التي تستخدم جرعات تصل إلى 800 ميكروغرام / يوم ، لم تكن هناك علامات على قمع الجهاز تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية (بما في ذلك انخفاض في مستويات الكورتيزول في البلازما في الصباح).

الدوائية. منذ استنشاقه ، أظهر الدواء مستوى منخفضًا للغاية من التوافر البيولوجي النظامي (≤1 ٪) ، لم تتم دراسة الحرائك الدوائية للعقار. عند استخدامه في الجرعات الموصى بها ، كان تركيز الدواء في بلازما الدم عند أو أقل من حد التحديد الكمي (50 بيكوغرام / مل).

بعد الاستنشاق ، كان من المستحيل تحديد نصف العمر أو حجم التوزيع. في الدراسات السريرية ، ثبت أن جزءًا من فوروات الموميتازون الذي يدخل الجهاز الهضمي أثناء الاستنشاق يتم استقلابه تمامًا أثناء المرور الأول عبر الكبد.

الاستطبابات: أمراض الشعب الهوائية المسدودة (الربو القصبي ، مرض الانسداد الرئوي المزمن ، إلخ).

التطبيق: الدواء مخصص للاستنشاق عن طريق الفم. الجرعة تعتمد على شدة المرض. يستخدم الدواء للعلاج المنهجي للبالغين والأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 سنة وما فوق.

في حالة درجة حرارة منخفضة ومتوسطة ، يتم وصف جرعة 400 ميكروغرام مرة واحدة في اليوم. ينصح بالاستنشاق في المساء. في بعض المرضى الذين سبق لهم تناول جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، يكون استخدام 200 مجم مرتين في اليوم أكثر فعالية. في بعض المرضى ، قد يتم تقليل جرعة المداومة إلى 200 ميكروغرام مرة واحدة يوميًا في المساء. يتم تحديد الجرعة بشكل فردي وتقليلها تدريجيًا إلى الحد الأدنى الفعال.

في حالة الربو القصبي الحاد ، تبلغ الجرعة الأولية الموصى بها من الدواء 400 ميكروغرام مرتين في اليوم (الحد الأقصى للجرعة الموصى بها). بعد تحقيق السيطرة الفعالة على أعراض الربو القصبي ، يتم تقليل الجرعة إلى الحد الأدنى الفعال.

Twisthaler هو جهاز استنشاق يتم تنشيطه عن طريق الاستنشاق. قبل إزالة الغطاء من Twistheiler ، تأكد من محاذاة عداد الجرعة والعلامة الموجودة على الغطاء. يتم فتح أداة الالتواء عن طريق تدوير الغطاء الأبيض عكس اتجاه عقارب الساعة مع الإمساك بالقاع المطلي في وضع ثابت. يشير عداد الجرعة إلى استخدام جرعة واحدة. بعد ذلك يجب على المريض أن يضغط على لسان الحال بشفتيه ، ويستنشق بسرعة وبعمق ، ثم يرفع جهاز الاستنشاق من فمه ويحبس أنفاسه لحوالي 10 ثوانٍ. لا تزفر من خلال جهاز الاستنشاق. بعد الاستنشاق ، يتم وضع الغطاء في مكانه أثناء الإمساك بالجهاز عموديًا ويتم تحميل الجرعة التالية في الجهاز عن طريق تدوير الغطاء في اتجاه عقارب الساعة أثناء الضغط عليه برفق. حافظ على الجهاز نظيفًا وجافًا. يمكن تنظيف الجزء الخارجي من الفوهة بقطعة قماش جافة أو منديل. يجب عدم شطف أداة الملولب بالماء.

موانع الاستعمال: فرط الحساسية لمكونات الدواء.

الآثار الجانبية: الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي داء المبيضات الفموي ، والتهاب البلعوم ، وخلل النطق ، والصداع. لا يوجد دليل على زيادة خطر الآثار الجانبية لدى المراهقين أو المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكبر. يمكن ملاحظة التأثيرات الجهازية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة إذا تم وصفها بجرعات عالية لفترة طويلة.

عند استخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، تم الإبلاغ عن حالات معزولة من الجلوكوما ، وزيادة ضغط العين ، وتطور إعتام عدسة العين. كما هو الحال مع استخدام GCS الأخرى ، يجب أن تؤخذ في الاعتبار احتمالية تطور تفاعلات الحساسية ، بما في ذلك الطفح الجلدي والشرى والحكة والحمامي ، وكذلك الوذمة الوعائية في الوجه والشفتين والحلق.

فلوتيكاسون

شكل جرعات:

الأيروسول للاستنشاق بالجرعات المقننة ، مسحوق الجرعات المقننة للاستنشاق

التأثير الدوائي:

GCS للاستخدام في الاستنشاق. يمنع تكاثر الخلايا البدينة ، الحمضات ، الخلايا الليمفاوية ، الضامة ، العدلات ، يقلل من إنتاج وإطلاق الوسطاء الالتهابيين وغيرها من المواد النشطة بيولوجيًا (الهيستامين ، Pg ، الليكوترين ، السيتوكينات). في الجرعات الموصى بها ، له تأثير واضح مضاد للالتهابات ومضاد للحساسية ، مما يساعد على تقليل الأعراض وتكرار وشدة تفاقم الأمراض المصحوبة بانسداد مجرى الهواء (الربو القصبي والتهاب الشعب الهوائية المزمن وانتفاخ الرئة). التأثير الجهازي ضئيل: في الجرعات العلاجية ، ليس له أي تأثير عمليًا على نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية. يعيد استجابة المريض لموسعات الشعب الهوائية ، مما يسمح لك بتقليل تكرار استخدامها. يبدأ التأثير العلاجي بعد الاستنشاق خلال 24 ساعة ، ويصل بحد أقصى خلال أسبوع أو أسبوعين أو أكثر بعد بدء العلاج ، ويستمر لعدة أيام بعد التوقف.

دواعي الإستعمال:

الربو القصبي (العلاج الأساسي ، بما في ذلك الأمراض الشديدة والاعتماد على الستيرويدات القشرية الجهازية) ، مرض الانسداد الرئوي المزمن.

الموانع:

آثار جانبية:

ردود الفعل المحلية: داء المبيضات في الغشاء المخاطي للفم والبلعوم ، بحة في الصوت ، تشنج قصبي متناقض. الآثار الجانبية الجهازية: مع الاستخدام المطول بجرعات عالية ، مع الاستخدام المتزامن أو السابق لـ GCS للعمل الجهازي ، في حالات نادرة ، هناك انخفاض في وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، وهشاشة العظام ، وتأخر النمو عند الأطفال ، وإعتام عدسة العين ، وزيادة ضغط العين. نادرة للغاية - تفاعلات تحسسية جرعة زائدة. الأعراض: مع جرعة زائدة حادة ، من الممكن حدوث انخفاض مؤقت في وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، مع جرعة زائدة مزمنة - قمع مستمر لوظائفها. في حالة الجرعة الزائدة الحادة ، لا يلزم علاج طارئ ، لأن يتم استعادة وظيفة قشرة الغدة الكظرية في غضون أيام قليلة. في حالة الجرعة الزائدة المزمنة ، يوصى بمراقبة الوظيفة الاحتياطية لقشرة الغدة الكظرية. يجب أن يستمر العلاج بجرعات كافية للحفاظ على التأثير العلاجي.

طريقة الإعطاء والجرعة:

استنشاق فقط. يجب استخدام الدواء بانتظام حتى في حالة عدم ظهور أعراض المرض. وتيرة الاستنشاق مرتين في اليوم. يحدث التأثير العلاجي عادة بعد 4-7 أيام من بدء العلاج. في المرضى الذين لم يسبق لهم تناول الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، يمكن ملاحظة التحسن في وقت مبكر بعد 24 ساعة من بدء الاستنشاق. اعتمادًا على الاستجابة الفردية للعلاج ، يمكن زيادة الجرعة الأولية حتى يظهر التأثير أو ينخفض ​​إلى الحد الأدنى من الجرعة الفعالة. تتوافق الجرعة الأولية من بروبيونات فلوتيكاسون مع نصف الجرعة اليومية من بيكلوميثازون ديبروبيونات. يمكن إعطاء الدواء من خلال مباعد (مثل Volumatic). بالنسبة للبالغين والمراهقين الذين تزيد أعمارهم عن 16 عامًا ، فإن الجرعة الأولية للربو القصبي الخفيف هي 100-250 ميكروغرام مرتين في اليوم ؛ شدة معتدلة - 250-500 ميكروغرام مرتين في اليوم ؛ دورة شديدة - 0.5-1 مجم 2 مرات في اليوم. يتم وصف الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 4 سنوات 50-100 ميكروغرام مرتين في اليوم. جرعة الأطفال من عمر 1-4 سنوات هي 100 ميكروغرام مرتين في اليوم. يحتاج الأطفال الأصغر سنًا إلى جرعات أعلى مقارنة بالأطفال الأكبر سنًا (بسبب صعوبة تناول الدواء أثناء الاستنشاق - تجويف الشعب الهوائية الأصغر ، واستخدام المباعدة ، والتنفس الأنفي المكثف عند الأطفال الصغار). يُوصف الدواء بشكل خاص للأطفال الصغار المصابين بالربو القصبي الحاد ويتم إعطاؤه باستخدام جهاز الاستنشاق من خلال فاصل مع قناع للوجه (على سبيل المثال ، "بابيهالر"). لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ، يصف الكبار 500 ميكروغرام في اليوم. المرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف الكبد أو الكلى ، وكذلك كبار السن ، لا يحتاجون إلى تعديل الجرعة.

Seretid Multidiskالهباء الجوي المسام. 100/250 ميكروغرام. 60 جرعة

تكوين وشكل الإطلاق: جرعة واحدة من المسحوق للاستنشاق تحتوي على سالميتيرول (على شكل xinafoate) 50 ميكروغرام وبروبيونات فلوتيكاسون 100 أو 250 أو 500 ميكروغرام ؛ في جهاز الاستنشاق "Multidisk" 28 أو 60 جرعة ، في علبة 1 جهاز كمبيوتر.

التأثير الدوائي للدواء Seretid Diskus: مضاد للربو ، موسع قصبي ، مضاد للالتهابات.

مؤشرات لاستخدام Seretide Diskus: انسداد مجرى الهواء العكسي ، بما في ذلك الربو القصبي عند الأطفال والبالغين ، بما في ذلك. مع عدم كفاية فعالية العلاج الأحادي مع ناهضات بيتا الأدرينالية أو الجلوكوكورتيكويدات.

موانع لاستخدام عقار Seretid Diskus: فرط الحساسية.

التطبيق أثناء الحمل والرضاعة: ربما إذا كان التأثير المتوقع للعلاج يفوق المخاطر المحتملة على الجنين والوليد.

الآثار الجانبية للدواء Seretid Diskus: من الجهاز العصبي والحواس: صداع ، ورعاش.

على جزء من نظام القلب والأوعية الدموية والدم (تكون الدم ، الإرقاء): خفقان. في المرضى المهيئين - عدم انتظام ضربات القلب (بما في ذلك الرجفان الأذيني ، تسرع القلب فوق البطيني ، خارج الانقباض).

من الجهاز التنفسي: بحة في الصوت ، تشنج قصبي متناقض.

من جانب الجهاز الحركي: ألم مفصلي ، في حالات منعزلة - تشنجات.

ردود الفعل التحسسية: طفح جلدي ، وذمة وعائية.

البعض الآخر: داء المبيضات في الفم والبلعوم ، وذمة.

التفاعل: مثبطات CYP3A4 (الكيتوكونازول ، ريتونافير ، إلخ) تزيد من التأثير الجهازي لبروبيونات فلوتيكاسون.

جرعة وإدارة مسام Seretide Diskus. 50/250 ميكروغرام. 60 جرعة: استنشاق. يتم تحديد الجرعة الأولية على أساس جرعة بروبيونات فلوتيكاسون ، الموصى بها لعلاج مرض شديد الخطورة ، مع تقليله لاحقًا إلى الحد الأدنى الفعال.

البالغون والمراهقون بعمر 12 سنة وما فوق - استنشاق واحد مرتين في اليوم.

الأطفال الذين تبلغ أعمارهم 4 سنوات وما فوق - استنشاق واحد (50 ميكروغرام من السالميتيرول و 100 ميكروغرام من بروبيونات فلوتيكاسون) مرتين في اليوم.

الاحتياطات: في حالة بحة الصوت وداء المبيضات الفموي البلعومي ، يوصى بشطف فمك وحلقك بالماء بعد الاستنشاق. يمكن استخدام الأدوية المضادة للفطريات الموضعية لعلاج داء المبيضات. لا ينصح بإيقاف العلاج فجأة. يستلزم حدوث تشنج قصبي متناقض وقف العلاج ومراجعة العلاج. يجب توخي الحذر عند علاج المرضى الذين يعانون من مرض السل النشط أو غير النشط ، الانسمام الدرقي.

الخصائص:الأدوية لها تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للحساسية ومثبطة للمناعة. تعتبر الأدوية الأكثر فعالية لعلاج الربو القصبي اليومي المداومة على المدى الطويل. يوفر راحة كبيرة عند استخدامه بانتظام. إذا تم الإلغاء ، فقد يتفاقم مسار المرض.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي:داء المبيضات في الغشاء المخاطي للفم والبلعوم ، بحة في الصوت.

موانع الاستعمال الرئيسية:التعصب الفردي والتهاب الشعب الهوائية غير الربو.

معلومات مهمة للمريض:

• الأدوية مخصصة للعلاج طويل الأمد للربو القصبي ، وليس لتخفيف النوبات.
• يحدث التحسن ببطء ، وعادة ما يتم ملاحظة بداية التأثير بعد 5-7 أيام ، ويتجلى التأثير الأقصى في 1-3 أشهر من بداية الاستخدام المنتظم.
• لمنع الآثار الجانبية للأدوية ، بعد الاستنشاق ، تحتاج إلى شطف فمك وحلقك بالماء المغلي.

اسم تجاريالمخدرات	النطاق السعري (روسيا ، فرك)	خصائص الدواء التي من المهم أن يعرفها المريض
المادة الفعالة: بيكلوميثازون
بكلازون ايكو(عبوة رش. بخاخ) (نورتون للرعاية الصحية) بكلازون ايكو لايت يتنفس (عبوة رش. بخاخ) (نورتون للرعاية الصحية) كلينيل (عبوة رش. بخاخ) (كيسي)		الكلاسيكية السكرية المستنشقة. "بكلازون إيكو", "بكلازون ايكو تنفس سهل» بطلان في الأطفال دون سن 4 سنوات ، "كلينيل"- الأطفال دون سن 4 سنوات (بجرعة 50 ميكروغرام) والأطفال دون سن 6 سنوات (بجرعة 250 ميكروغرام).
المادة الفعالة: موميتازون
أسمانيكس تويستالر(مسحوق للاستنشاق) (ميرك شارب وقبة)		دواء قوي يمكن استخدامه عندما تكون أجهزة الاستنشاق الأخرى غير فعالة. بطلان تحت سن 12 سنة.
المادة الفعالة: بوديزونيد
بودينيت ستيري نيب (ايقاف عن العمل للاستنشاق من خلال البخاخات) (متنوع الشركات المصنعة) بولميكورت(تعليق للاستنشاق من خلال البخاخات) (أسترازينيكا) بولميكورت توربوهالر (مسحوق للاستنشاق) (أسترازينيكا)		دواء استنشاق فعال شائع الاستخدام. من حيث التأثير المضاد للالتهابات ، فهو أقوى 2-3 مرات من البيكلوميثازون. "Budenite Steri-Neb"هو بطلان في الأطفال دون سن 1 سنة ، "Pulmicort" - حتى 6 أشهر ، "Pulmicort Turbuhaler" - حتى 6 سنوات.
المادة الفعالة: فلوتيكاسون
فليكسوتايد (عبوة رش. بخاخ) (جلاكسو سميث كلاين)		له تأثير واضح مضاد للالتهابات ومضاد للحساسية. مضاد استطباب للأطفال أقل من سنة واحدة.
المادة الفعالة: سيكلسونيد
ألفيسكو (عبوة رش. بخاخ) (نيكوميد)		جيل جديد من الجلوكوكورتيكويد. يتراكم جيدًا في أنسجة الرئة ، مما يوفر تأثيرًا علاجيًا ليس فقط على مستوى المسالك الهوائية الكبيرة ، ولكن أيضًا على مستوى الممرات الهوائية الصغيرة. نادرا ما يسبب آثارا جانبية. يعمل بشكل أسرع من السكرية المستنشقة الأخرى. يتم استخدامه للأطفال فوق سن 6 سنوات.

تذكر ، التطبيب الذاتي يهدد الحياة ، للحصول على المشورة بشأن استخدام أي منها المخدراتزور طبيب.

الستيرويدات القشرية السكرية كأدوية رئيسية لعلاج الربو. ICS.

كما تعلم ، في قلب مجرى الربو القصبينحن (BA) هو التهاب مزمن ، والعلاج الرئيسي لهذا المرض هواستخدام الأدوية المضادة للالتهابات. حتى الآن ، يتم التعرف على الجلوكورتيكوستيرويداتالرئيسي الأدويةلعلاج الربو.

لا تزال الكورتيكوستيرويدات الجهازية هي الأدوية المفضلة في علاج تفاقم الربو ، ولكن في نهاية الستينيات من القرن الماضي بدأ عهد جديد في علاج الربو وارتبط بظهور وإدخال الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) في الممارسة السريرية.

تعتبر تقنية ICS في علاج مرضى الربو حاليًا من أدوية الخط الأول. الميزة الرئيسية لـ ICS هي التوصيل المباشر للمادة الفعالة إلى الجهاز التنفسي وإنشاء تركيزات أعلى من الدواء هناك ، مع القضاء على الآثار الجانبية الجهازية أو التقليل منها. تم إنشاء الهباء الجوي من الهيدروكورتيزون القابل للذوبان في الماء والبريدنيزولون لأول علاج ICS للربو. ومع ذلك ، نظرًا لتأثيرها الجهازي المرتفع والمضاد للالتهابات المنخفض ، كان استخدامها غير فعال. في أوائل السبعينيات. تم تصنيع الجلوكوكورتيكوستيرويدات المحبة للدهون مع نشاط مضاد للالتهابات محلي مرتفع وعمل نظامي ضعيف. وهكذا ، في الوقت الحاضر ، أصبح ICS أكثر الأدوية فعالية للعلاج الأساسي للربو في المرضى من أي عمر (مستوى الدليل أ).

يمكن أن يقلل ICS من شدة أعراض الربو ، وقمع نشاط الالتهاب التحسسي ، وتقليل فرط نشاط الشعب الهوائية لمسببات الحساسية والمهيجات غير المحددة (التمارين ، والهواء البارد ، والملوثات ، وما إلى ذلك) ، وتحسين قدرة الشعب الهوائية ، وتحسين نوعية حياة المرضى ، وتقليل عدد المتغيبين عن المدرسة والعمل. لقد ثبت أن استخدام ICS في مرضى الربو يؤدي إلى انخفاض كبير في عدد حالات التفاقم والاستشفاء ، ويقلل من الوفيات الناجمة عن الربو ، ويمنع أيضًا حدوث تغييرات لا رجعة فيها في الشعب الهوائية (مستوى الدليل أ). يستخدم ICS أيضًا بنجاح في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب الأنف التحسسي باعتباره أقوى الأدوية المضادة للالتهابات.

على عكس الكورتيكوستيرويدات الجهازية ، يتميز ICS بتقارب كبير للمستقبلات ، جرعات علاجية أقل ، وعدد قليل من الآثار الجانبية.

إن تفوق الـ ICS في علاج الربو على المجموعات الأخرى من الأدوية المضادة للالتهابات لا شك فيه ، واليوم ، وفقًا لغالبية الخبراء المحليين والأجانب ، يعد الـ ICS أكثر الأدوية فعالية في علاج مرضى الربو. ولكن حتى في مجالات الطب المدروسة جيدًا ، لا توجد أفكار مدعمة بأدلة كافية وأحيانًا خاطئة. حتى يومنا هذا ، تستمر المناقشات حول مدى ضرورة البدء في علاج ICS مبكرًا ، وفي أي جرعات ، وما هي ICS وبواسطة أي جهاز توصيل ، ومدة تنفيذ العلاج ، والأهم من ذلك ، كيفية التأكد من أن العلاج ICS الموصوف لا يؤذي الجسم. لا يوجد تأثير جهازى وآثار جانبية أخرى للكورتيكوستيرويدات. يهدف الطب المبني على البراهين على وجه التحديد إلى مكافحة هذه الميول ، التي يرى كل من الأطباء والمرضى ، والتي تقلل من فعالية العلاج والوقاية من BA.

في الممارسة السريرية ، يتم استخدام ICS التالية: بيكلوميثازون ديبروبيونات (BDP) ، بوديزونيد (BUD) ، فلوتيكاسون بروبيونات (FP) ، تريامسينولون أسيتونيد (TAA) ، فلونيسوليد (FLU) وموميتازون فوروات (MF). تعتمد فعالية علاج ICS بشكل مباشر على: المادة الفعالة ، والجرعة ، وشكل وطريقة التسليم ، والامتثال. توقيت بدء العلاج ، ومدة العلاج ، وشدة الدورة (تفاقم) الربو ، وكذلك مرض الانسداد الرئوي المزمن.

أي ICS أكثر فعالية؟

في الجرعات المتكافئة ، تكون جميع ICSs فعالة بنفس القدر (الدليل أ). يتم تحديد الحرائك الدوائية للأدوية ، وبالتالي الفعالية العلاجية ، من خلال الخصائص الفيزيائية والكيميائية لجزيئات GCS. نظرًا لاختلاف التركيب الجزيئي لـ ICS ، فإن لديهم حركيات دوائية وديناميكيات دوائية مختلفة. لمقارنة الفعالية السريرية والآثار الجانبية المحتملة لـ ICS ، يُقترح استخدام المؤشر العلاجي ، ونسبة التأثيرات الإيجابية (المرغوبة) السريرية والجانبية (غير المرغوب فيها) ، وبعبارة أخرى ، يتم تقييم فعالية ICS من خلال عملها النظامي والنشاط المحلي المضاد للالتهابات. مع وجود مؤشر علاجي مرتفع ، هناك نسبة تأثير / مخاطر أفضل. العديد من معلمات الحرائك الدوائية مهمة لتحديد المؤشر العلاجي. وبالتالي ، يتم تحديد النشاط المضاد للالتهابات (الموضعي) لـ ICS من خلال الخصائص التالية للأدوية: محبة الدهون ، والتي تسمح بالتقاطها بشكل أسرع وأفضل من الجهاز التنفسي والبقاء لفترة أطول في أنسجة الجهاز التنفسي ؛ تقارب لمستقبلات GCS ؛ التأثير الأولي العالي للتثبيط في الكبد. مدة الاتصال بالخلايا المستهدفة.

واحدة من أكثر مؤشرات مهمةهو محبة للدهون ، والتي ترتبط بألفة الدواء لمستقبلات الستيرويد وعمرها النصفي. كلما زادت شدة الدهون ، كان دواء أكثر فعاليةلأنه في نفس الوقت يخترق بسهولة أغشية الخلايا ويزيد من تراكمها في أنسجة الرئة. هذا يزيد من مدة مفعولها بشكل عام وتأثيرها الموضعي المضاد للالتهابات عن طريق تكوين خزان للدواء.

تظهر شحوم الدهون بشكل أكثر وضوحًا في AF ، يليها BDP و BUD في هذا المؤشر. ... FP و MF عبارة عن مركبات محبة للدهون بدرجة عالية ، ونتيجة لذلك ، يكون لها حجم توزيع أكبر ، مقارنة بالأدوية الأقل دهنًا ، BUD ، TAA. BUD أقل دهونًا بحوالي 6-8 مرات من الرجفان الأذيني ، وبالتالي فهو أقل دهونًا بـ 40 مرة من BDP. في الوقت نفسه ، أظهر عدد من الدراسات أن BUD أقل دهونًا يبقى في أنسجة الرئة لفترة أطول من AF و BDP. يفسر ذلك من خلال ألفة الدهون في اتحادات بوديزونيد مع الأحماض الدهنية ، والتي تزيد بعشرات المرات عن محبة الدهون في BUD السليم ، مما يضمن مدة بقائها في أنسجة الجهاز التنفسي. يؤدي الأسترة داخل الخلايا لـ BUD مع الأحماض الدهنية في أنسجة الجهاز التنفسي إلى احتباس موضعي وتشكيل "مستودع" من BUD غير النشط ، ولكنه يتجدد ببطء. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي الإمداد الكبير داخل الخلايا من BUD المترافق والإطلاق التدريجي لـ BUD الحر من الشكل المترافق إلى إطالة تشبع المستقبل والنشاط المضاد للالتهابات لـ BUD ، على الرغم من تقاربها المنخفض لمستقبل GCS مقارنة بـ FP و BDP .

AF لديه أعلى تقارب لمستقبلات GCS (حوالي 20 مرة أعلى من الديكساميثازون ، 1.5 مرة أعلى من المستقلب النشط BDP-17-BMP ، وأعلى مرتين من BUD). مؤشر التقارب لمستقبلات BUD هو 235 ، BDP - 53 ، FP - 1800. ولكن على الرغم من حقيقة أن مؤشر التقارب BDP هو الأدنى ، إلا أنه فعال للغاية بسبب تحويله إلى أحادي البروبيونات ، والذي يحتوي على مؤشر تقارب يبلغ 1400 ، عند تناولها عن طريق الانجذاب لمستقبلات GCS هي FP و BDP.

كما تعلم ، يتم تقييم فعالية الدواء من خلال توافره البيولوجي. التوافر البيولوجي لـ ICS هو مجموع التوافر البيولوجي للجرعة الممتصة من الجهاز الهضمي والتوافر البيولوجي للجرعة الممتصة من الرئتين.

عادةً ما تعطي نسبة عالية من ترسب الأدوية في المجاري الهوائية داخل الرئة أفضل مؤشر علاجي لتلك التي تحتوي على انخفاض في التوافر البيولوجي النظامي بسبب الامتصاص من الأغشية المخاطية في تجويف الفم والجهاز الهضمي. ينطبق هذا ، على سبيل المثال ، على BDP ، الذي يتمتع بتوافر حيوي جهازي بسبب الامتصاص المعوي ، على عكس BUD ، الذي له توافر حيوي جهازي يرجع أساسًا إلى الامتصاص الرئوي. بالنسبة إلى ICS مع التوافر البيولوجي الصفري (FP) ، يتم تحديد فعالية العلاج فقط من خلال نوع جهاز توصيل الدواء وتقنية الاستنشاق ، ولا تؤثر هذه المعلمات على المؤشر العلاجي.

بالنسبة لعملية التمثيل الغذائي لـ ICS ، يتم استقلاب BDP بسرعة ، في غضون 10 دقائق ، في الكبد بتكوين مستقلب نشط واحد - 17BMP واثنين من المستقلبات غير النشطة - بيكلوميثازون 21- أحادي البروبيونات (21-BMN) وبيكلوميثازون. FPيتم تعطيله بسرعة وبشكل كامل في الكبد بتكوين مستقلب واحد نشط جزئيًا (1٪ من نشاط EP) - حمض 17β-carboxylic. يتم استقلاب بوديزونيد بسرعة وبشكل كامل في الكبد بمشاركة السيتوكروم p450 3A (CYP3A) مع تكوين مستقلبين رئيسيين:6β-hydroxybudesonide (تشكل كلا الايزومرات) و16β-hydroxyprednisolone (تشكل فقط 22R). كلا المستقلبين لهما دوائي ضعيفنشاط.

من الصعب مقارنة ICS المستخدمة بسبب الاختلافات في حركتها الدوائية وديناميكياتها الدوائية. يتفوق AF على ICS الآخر في جميع المعلمات المدروسة للحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الرجفان الأذيني أكثر فعالية مرتين على الأقل من BDP و BUD في نفس الجرعات.

النتائج المنشورة مؤخرًا لتحليل تلوي لـ 14 دراسة سريرية مقارنة: AF مع BDP (7 دراسات) أو EUD (7 دراسات). في جميع الدراسات الـ 14 ، تم وصف الرجفان الأذيني بنصف (أو أقل) جرعة مقارنة بـ BDP أو BUD. عند مقارنة فعالية BDP (400/1600 ميكروغرام / يوم) مع AF (200/800 ميكروغرام / يوم) ، لم يجد المؤلفون فروقًا ذات دلالة إحصائية في ديناميكيات الحد الأقصى لتدفق الزفير الحجمي الصباحي (PEFR) في أي من السبعة دراسات تم تحليلها. لم تختلف الفعالية السريرية ومستويات الكورتيزول في الدم في الصباح بشكل كبير. عند مقارنة فعالية FUD (400/1600 ميكروغرام / يوم) مع AF (200/800 ميكروغرام / يوم) ، فقد تبين أن AF يزيد إحصائيًا من PEFR بشكل كبير من تأثير FUD. عند استخدام جرعات منخفضة من الأدوية ، لا يوجد فرق بين هذه الأدوية من حيث خفض مستوى الكورتيزول في مصل الدم في الصباح ، ولكن عند استخدام جرعات أعلى من الأدوية ، وجد أن الرجفان الأذيني يؤثر على هذا المؤشر بدرجة أقل. وبالتالي ، تشير نتائج التحليل التلوي إلى أن فعالية BDP و AF عند نصف جرعة مكافئة من حيث التأثير على PEFR والفعالية السريرية. نصف جرعة AF أكثر فعالية من وحدة التحكم الإلكترونية في التأثير على PEFR. تؤكد هذه البيانات الخصائص الحركية الدوائية ، والتقارب النسبي للعقاقير الثلاثة التي تم فحصها لمستقبلات الستيرويد.

أظهرت التجارب السريرية التي تقارن فعالية ICS في شكل تحسين أعراض ومؤشرات وظائف الجهاز التنفسي أن UD و BDP في أجهزة الاستنشاق بالجرعات نفسها لا تختلف عمليًا في فعاليتها ، يوفر AF نفس التأثير.كجرعة مضاعفة من BDP أو BUD في الهباء الجوي المقنن.

تجري حاليًا دراسة الفعالية السريرية المقارنة لمختلف ICSs.

الخامسNSجرعة البورون من ICS. مقدر موصى به أم الأمثل؟ ما هو الأكثر فعالية؟من الأهمية بمكان للأطباء اختيار الجرعة اليومية من ICS ومدة العلاج في سياق علاج BA الأساسي من أجل السيطرة على أعراض الربو. يتم تحقيق مستوى أفضل من التحكم في مسار الربو بسرعة أكبر باستخدام جرعات أعلى من ICS (مستوى الدليل A ، الجدول 1).

يجب أن تكون الجرعة اليومية الأولية من ICS عادة 400-1000 ميكروغرام (من حيث البيكلوميثازون) ؛ في حالات الربو الأكثر حدة ، يمكن التوصية بجرعات أعلى من ICS أو يمكن البدء في العلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية (C). يمكن زيادة الجرعات القياسية من ICS (ما يعادل 800 ميكروغرام من البيكلوميثازون) في حالة عدم الفعالية إلى 2000 ميكروغرام من حيث البيكلوميثازون (A).

الأدلة على الآثار المرتبطة بالجرعة ، مثل الرجفان الأذيني ، مختلطة. وهكذا ، لاحظ بعض المؤلفين زيادة تعتمد على الجرعة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لهذا الدواء ، بينما يشير باحثون آخرون إلى أن استخدام جرعات منخفضة (100 ميكروغرام / يوم) وجرعات عالية (1000 ميكروغرام / يوم) من الرجفان الأذيني فعال بشكل متساوٍ تقريبًا.

الجدول 1. صجرعات مكافئة محسوبة من ICS (ميكروغرام) A.G. Chuchalin ، 2002 في التعديل

	قليل	متوسط	عالي	قليل	متوسط	عالي
BDP (Beklozon Eco Light Breathing، Beklat، Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
بود (بوديزونيد ، بوديكورت)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
أنفلونزا *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (فليكسوتايد ، فلوهال)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
تا *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* مواد فعالة ، مستحضراتها غير مسجلة في أوكرانيا

ومع ذلك ، مع زيادة الجرعة ، يزيد ICSمن شدة نظامهم آثار غير مرغوب فيها، بينما في الجرعات المنخفضة والمتوسطة هذه المستحضراتنادرا ما تسبب الفئران أهمية سريريةالتفاعلات الدوائية وتتميز بنسبة مخاطر / فائدة جيدة (مستوى الدليل أ).

تم إثبات الكفاءة العالية لـ ICS عند تناوله مرتين في اليوم ؛ عند استخدام ICS 4 مرات في اليوم نفسه جرعة يوميةتزيد فعالية العلاج قليلاً (أ).

بيدرسن س وآخرون. أظهر أن الجرعات المنخفضة من ICS تقلل من تواتر التفاقم والحاجة إلى ناهضات بيتا 2 الأدرينالية ، وتحسن معايير FVD ، ولكن الجرعات العالية من هذه الأدوية مطلوبة للتحكم بشكل أفضل في العملية الالتهابية في الشعب الهوائية والحد الأقصى من فرط نشاط الشعب الهوائية.

حتى وقت قريب ، لم يتم استخدام ICS لعلاج نوبات الربو ، وذلك بسبب تعتبرهم أقل فعالية في التفاقم من الكورتيكوستيرويدات الجهازية. يشير عدد من الدراسات إلى الكفاءة العالية لأخذ الكورتيكوستيرويدات الجهازية في نوبات الربو (مستوى الدليل أ). ومع ذلك ، منذ التسعينيات من القرن الماضي ، عندما ظهرت أجهزة ICS نشطة جديدة (EUD و AF) ، بدأ استخدامها لعلاج نوبات الربو. أظهر عدد من الدراسات السريرية أن فعالية ICS BUD و AF بجرعات عالية في دورة قصيرة (2-3 أسابيع) لا تختلف عن فعالية ديكساميثازون في علاج الرئةوتفاقم الربو الشديد. يتيح استخدام ICS أثناء تفاقم الربو تحقيق تطبيع الحالة السريرية للمرضى ومؤشرات وظائف الجهاز التنفسي ، دون التسبب في آثار جانبية جهازية.

في معظم الدراسات ، تم العثور على فعالية معتدلة لـ ICS في علاج تفاقم الربو ، والتي تراوحت من 50 إلى 70 ٪ مع استخدام جرعة مزدوجة (من جرعة العلاج الأساسي) من الرجفان الأذيني ، وزيادة الفعالية. من العلاج مع الاستخدام الإضافي للبيتا 2 لفترات طويلة - ناهض السالميتيرول بنسبة 10-15٪. وفقًا لتوصيات الإجماع الدولي حول علاج الربو القصبي ، فإن البديل عن زيادة جرعة الدواء إذا كان من المستحيل ضمان السيطرة المثلى للربو باستخدام ICS بجرعات منخفضة ومتوسطة هو تعيين β- طويل المفعول منبهات.

تم إثبات زيادة تأثير ICS عند دمجه مع منبهات مستقبلات الأدرينالين بيتا 2 لفترات طويلة في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن في تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، محكومة TRISTAN (تجربة الستيرويد المستنشق ومنبهات بيتا 2 طويلة المفعول) ، والتي شملت 1465 مريضًا . على خلفية العلاج المركب (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 مرات في اليوم) ، انخفض تواتر تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن بنسبة 25 ٪ مقارنةً بالدواء الوهمي. قدم العلاج المركب تأثيرًا أكثر وضوحًا في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الشديد ، والذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن حيث كان FEV1 الأولي أقل من 50٪ منذ.

تعتمد فعالية الأدوية المستخدمة لمرض الزهايمر إلى حد كبير على وسائل التوصيل , ما يؤثر على ترسب الدواء في الجهاز التنفسي. يتراوح الترسيب الرئوي للأدوية باستخدام أنظمة توصيل مختلفة من 4 إلى 60٪ من الجرعة المعطاة. هناك علاقة واضحة بين الرواسب الرئوية والتأثير السريري للدواء. أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDIs) ، التي أدخلت في الممارسة السريرية في عام 1956 ، هي أكثر أجهزة الاستنشاق شيوعًا. عند استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة ، يدخل ما يقرب من 10-30٪ من الدواء (إذا تم استنشاقه بدون فاصل) إلى الرئتين ثم إلى الدورة الدموية الجهازية. يتم ترسيب معظم الدواء ، الذي يتراوح من 70 إلى 80٪ تقريبًا ، في الفم والحنجرة ويتم ابتلاعه. تصل الأخطاء في استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة إلى 60٪ ، مما يؤدي إلى عدم كفاية توصيل الدواء إلى الجهاز التنفسي ، وبالتالي يقلل من فعالية العلاج بالحقن داخل الجهاز التنفسي. يسمح استخدام الفاصل بتقليل توزيع الدواء في تجويف الفم بنسبة تصل إلى 10٪ ولتحسين امتصاص المادة الفعالة في الجهاز التنفسي ، وذلك بسبب لا يتطلب التنسيق المطلق لأعمال المرضى.

كلما كانت درجة البكالوريوس في المريض أكثر شدة ، كان العلاج الأقل فعالية باستخدام البخاخات الجرعات التقليدية ، حيث أن 20-40 ٪ فقط من المرضى يمكنهم التكاثر الأسلوب الصحيحاستنشاق عند استخدامها. في هذا الصدد ، تم مؤخرًا إنشاء أجهزة استنشاق جديدة لا تتطلب من المريض تنسيق الحركات أثناء الاستنشاق. في أجهزة التوصيل هذه ، يتم تنشيط توصيل الدواء عن طريق استنشاق المريض ، وهذا ما يسمى BOI (جهاز الاستنشاق الذي يعمل بالتنفس) - جهاز الاستنشاق الذي يتم تنشيطه عن طريق الاستنشاق. وتشمل هذه أجهزة الاستنشاق سهلة التنفس (تنفس النسيم السهل). Beklazon Eco Light Breathing مسجل حاليًا في أوكرانيا. أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف (ديبيشالر (فلوهال ، بوديكورت) ، ديسكس (فليكسوتايد (FP) ، سيريتيد - FP + سالميتيرول) ، البخاخات - أجهزة توصيل تضمن الجرعة المثلى من ICS وتقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها للعلاج. BUD ، تستخدم من خلال Turbuhaler ، له نفس التأثير ، كجرعة مضاعفة من وحدة التحكم الإلكترونية في الهباء الجوي المقنن.

يقلل البدء المبكر للعلاج المضاد للالتهابات باستخدام ICS من خطر حدوث تغييرات لا رجعة فيها في الشعب الهوائية ويخفف من مجرى الربو. يؤدي البدء المتأخر في علاج ICS لاحقًا إلى نتائج اختبار وظيفية أقل (الدليل C).

أظهرت الدراسة العشوائية المزدوجة التعمية التي خضعت للتحكم بالغفل START (علاج الستيرويد المستنشق كعلاج منتظم في دراسة الربو المبكر) أنه كلما بدأ العلاج الأساسي لـ BA ICS في وقت مبكر ، كلما كان تقدم المرض أسهل. تم نشر نتائج START في عام 2003. تم تأكيد فعالية العلاج المبكر لـ EUD من خلال زيادة مؤشرات وظائف الجهاز التنفسي.

يحسن العلاج طويل الأمد مع ICS أو يطبيع وظائف الرئة ، ويقلل من التقلبات اليومية في ذروة معدل تدفق الزفير ، والحاجة إلى موسعات الشعب الهوائية و GCS للاستخدام الجهازي ، حتى الإلغاء الكامل. علاوة على ذلك ، مع الاستخدام المطول للأدوية ، يتناقص تواتر التفاقم والاستشفاء ووفيات المرضى.

نالآثار الضارة لـ ICS أو سلامة العلاج

على الرغم من حقيقة أن ICS لها تأثير محلي على الجهاز التنفسي ، إلا أن هناك معلومات متضاربة حول ظهور التأثيرات الجهازية غير المرغوب فيها (NE) لـ ICS ، من غيابها إلى المظاهر الواضحة التي تشكل خطرًا على المرضى ، خاصة للأطفال. تشمل هذه العناصر المضادة للخدش قمع وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، والتأثيرات على استقلاب العظام ، وكدمات وترقق الجلد ، وداء المبيضات تجويف الفم، تشكيل إعتام عدسة العين.

لقد ثبت بشكل مقنع أن العلاج طويل الأمد باستخدام ICS لا يؤدي إلى تغيير ذو مغزىبنية العظام ، لا تؤثر على التمثيل الغذائي للدهون ، حالة الجهاز المناعي ، لا تزيد من خطر الإصابة بإعتام عدسة العين تحت المحفظة. ومع ذلك ، تستمر مناقشة الأسئلة المتعلقة بالتأثير المحتمل لـ ICS على معدل النمو الخطي للأطفال وحالة نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA).

يتم تحديد مظاهر التأثيرات الجهازية بشكل أساسي بواسطة الحرائك الدوائية للدواء وتعتمد على الكمية الإجمالية من GCS المتلقاة في الدوران الجهازي (التوافر البيولوجي النظامي)وقيمة تصفية GCS. لذلك ، فإن العامل الرئيسي الذي يحدد فعالية وسلامة ICS هو انتقائية الدواء لـفيما يتعلق بالجهاز التنفسي - وجود ارتفاعبعض النشاط الموضعي المضاد للالتهابات وانخفاض النشاط الجهازي (الجدول 2).

الجدول 2 ... انتقائية ICS والنشاط النظامي لـ ICS

ICS	النشاط المحلي	النشاط الجهازي	نسبة النشاط المحلي / النظامي
برعم	1,0	1,0	1,0
بهاراتيا جاناتا	0,4	3,5	0,1
أنفلونزا	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

يتم تحديد سلامة ICS بشكل أساسي بواسطةتوافره البيولوجي من الجهاز الهضمي ويتناسب عكسيا معها. بيالتوافر البيولوجي عن طريق الفم لنطاقات ICS المختلفة من أقل من 1٪ إلى 23٪. لنأخذإزالة الفاصل وشطف الفم بعد الاستنشاق يقلل بشكل كبير من التوافر البيولوجي عن طريق الفم.التوفر (مستوى الدليل B). التوافر البيولوجي عن طريق الفم هو صفر تقريبًا في AF و 6-13 ٪ في EUD ، والتوافر البيولوجي للاستنشاق لـ ICS هوتتراوح من 20 (FP) إلى 39٪ (FLU).

التوافر البيولوجي النظامي لـ ICS هو مجموع الاستنشاق والتوافر البيولوجي عن طريق الفم. في BDP ، يبلغ التوافر البيولوجي النظامي حوالي 62٪ ، وهو أعلى قليلاً من مثيله في ICS الأخرى.

تتمتع ICS بإزالة سريعة ، وتتزامن قيمتها تقريبًا مع قيمة تدفق الدم الكبدي ، وهذا أحد أسباب الحد الأدنى من مظاهر NE الجهازي. بعد المرور عبر الكبد ، تدخل ICS الدورة الدموية الجهازية بشكل رئيسي في شكل مستقلبات غير نشطة ، باستثناء المستقلب النشط لـ BDP - بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات (17-BMP) (حوالي 26٪) ، وجزء صغير فقط ( من 23٪ TAA إلى أقل من 1٪ FP) - في شكل دواء لم يتغير. يعطل الممر الأول عبر الكبد حوالي 99٪ من AF و MF ، و 90٪ من BUD ، و 80 90٪ من TAA ، و 60 70٪ من BDP. النشاط الأيضي المرتفع لـ ICSs الجديدة (FP و MF ، الجزء الرئيسي الذي يوفر نشاطها الجهازي لا يزيد عن 20 ٪ من الجرعة المأخوذة (عادة لا تتجاوز 750-1000 ميكروغرام / يوم)) قد يفسر ملف تعريف الأمان الأفضل مقارنةً بالآخرين ICSs. واحتمالية تطوير أحداث عكسية مهمة سريريًا منخفضة للغاية ، وإذا وجدت ، فهي عادة ما تكون خفيفة ولا تتطلب التوقف عن العلاج.

جميع التأثيرات الجهازية المدرجة لـ ICS هي نتيجة لقدرتها ، مثل ناهضات مستقبلات GCS ، على التأثير على التنظيم الهرموني في HPA. لذلك ، يمكن تبرير مخاوف الأطباء والمرضى المرتبطة باستخدام ICS بشكل كامل. في الوقت نفسه ، لم تظهر بعض الدراسات تأثيرًا كبيرًا لـ ICS على HPA.

من الأمور ذات الأهمية الكبيرة MF ، وهو ICS جديد ذو نشاط عالٍ جدًا مضاد للالتهابات ، والذي يفتقر إلى التوافر البيولوجي. في أوكرانيا ، يتم تمثيله فقط برذاذ الأنف Nasonex.

لم تُلاحظ أبدًا بعض التأثيرات النموذجية للكورتيكوستيرويدات عند استخدام الكورتيكوستيرويدات ، مثل تلك المرتبطة بالخصائص المثبطة للمناعة لهذه الفئة من الأدوية أو مع تطور إعتام عدسة العين تحت المحفظة.

الجدول 3. معدراسات مقارنة لـ ICS ، والتي تضمنت تحديد التأثير العلاجيإلىتيوالنشاط الجهازي على أساس اختبار التحفيز التناظري للكورتيزول في الدم أو ACTH.

عدد المرضى	ICS / جرعة يومية ميكروغرام من عقارين	الكفاءة (صباح بي إس في *)	النشاط الجهازي
672 بالغًا	FP / 100 ، 200 ، 400 ، 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 بالغًا	BDP / 1500 و BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - لا يوجد تأثير
398 طفلاً	BDP / 400 و FP / 200	FP> BDP	FP = BDP - لا يوجد تأثير
30 بالغًا	BDP / 400 و BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - لا يوجد تأثير
28 بالغًا	BDP / 1500 و BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 بالغًا	BDP / 2000 و FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 بالغًا	BDP / 1000 و FP / 500	FP = BDP	FP = BDP - لا يوجد تأثير
274 بالغًا	BDP / 1500 و FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP - لا يوجد تأثير
261 بالغًا	BDP / 400 و FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 بالغًا	BUD / 1600 و FP / 1000،2000	FP 1000> BUD ، FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD ، FP 2000> BUD
134 بالغًا	BDP / 1600 و FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 بالغًا	BUD / 1600 و FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 طفل	BUD / 400 و FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 بالغًا	TAA / 800 و FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 بالغًا	FLU / 1000 و FP / 500	FP> FLU	FP = فلو
227 بالغ	BUD / 1200 و FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

ملحوظة: * ذروة معدل تدفق الزفير PSV

اعتماد التأثير الجهازي لـ ICS على الجرعةالعقار غير واضح ، نتائج البحث متناقضة (الجدول 3). لاعلى الرغم من الأسئلة التي تظهر ، فإن الحالات السريرية المعروضة تجعل المرء يفكر في السلامةخطر العلاج طويل الأمد بجرعات عالية من ICS. ربما يكون هناك مرضى حساسون للغاية للعلاج بالستيرويد. ميعادقد تؤدي الجرعات العالية من ICS في هؤلاء الأشخاص إلى زيادة حدوث الجهازيةآثار جانبية. لا تزال العوامل التي تحدد حساسية المريض العالية تجاه GCS غير معروفة. يمكن للمرء أن يلاحظ فقط أن عدد من هذا القبيلالمرضى صغار للغاية (4 حالات موصوفة لكل16 مليون مريض / سنوات من الاستخدام وحدهFP منذ 1993).

مصدر القلق الأكبر هو إمكانية تأثير ICS على نمو الأطفال ، حيث يتم استخدام هذه الأدوية عادة لفترة طويلة. يمكن أن يتأثر نمو الأطفال المصابين بمرض البكالوريوس الذين لا يتلقون GCS بأي شكل بعدد من العوامل ، مثل: التأتب المصاحب ، وشدة الربو ، والجنس ، وغيرها. من المحتمل أن يترافق الربو في مرحلة الطفولة مع بعض التقزم ، على الرغم من أنه لا يؤدي إلى انخفاض في النمو النهائي للبالغين. بسبب العوامل العديدة التي تؤثر على نمو الأطفال المصابين بمرض الزهايمر ، فقد كرست الدراسات ذلك بسبب تأثير ICS أو الكورتيكوستيرويدات الجهازية على النمو ،لها نتائج متضاربة.

تشمل الآثار الجانبية الموضعية لـ ICS: داء المبيضات في تجويف الفم والبلعوم الفموي ، بحة الصوت ، أحيانًا سعال ناتج عن تهيج في الجهاز التنفسي العلوي ، تشنج قصبي متناقض.

عند تناول جرعات منخفضة من ICS ، يكون حدوث الآثار الجانبية المحلية منخفضًا. وبالتالي ، يحدث داء المبيضات الفموي في 5 ٪ من المرضى الذين يستخدمون جرعات منخفضة من ICS ، وفي ما يصل إلى 34 ٪ من المرضى الذين يستخدمون جرعات عالية من هذه الأدوية. لوحظ خلل النطق في 5-50 ٪ من المرضى الذين يستخدمون ICS ؛ يرتبط تطوره أيضًا بجرعات أعلى من الأدوية. في بعض الحالات ، عند استخدام ICS ، قد يحدث سعال منعكس. قد يتطور تشنج قصبي متناقض استجابة لإدارة ICS ، التي يتم تنفيذها بمساعدة AIM. في الممارسة السريرية ، غالبًا ما يخفي تناول عقاقير موسعات الشعب الهوائية هذا النوع من تضيق الشعب الهوائية.

وهكذا ، كان ICS ولا يزال حجر الزاوية في علاج البكالوريوس في الأطفال والبالغين. سلامة الاستخدام طويل الأمد للجرعات المنخفضة والمتوسطة من ICS أمر لا شك فيه. يمكن أن يؤدي إعطاء جرعات عالية من ICS على المدى الطويل إلى ظهور تأثيرات جهازية ، وأهمها تباطؤ الإنعاش القلبي الرئوي عند الأطفال وقمع وظيفة الغدة الكظرية.

تشير أحدث التوصيات الدولية لعلاج الربو عند البالغين والأطفال إلى وصف العلاج المركب مع ICS و beta-2-agonists طويلة المفعول في جميع الحالات عندما لا يكون لاستخدام جرعات منخفضة من ICS أي تأثير. يتم تأكيد جدوى هذا النهج ليس فقط من خلال المزيد كفاءة عاليةولكن أيضًا ملف تعريف أمان أفضل.

يُنصح بوصف جرعات عالية من ICS فقط إذا كان العلاج المركب غير فعال. من المحتمل ، في هذه الحالة ، أن قرار استخدام جرعات عالية من ICS يجب أن يتخذ من قبل أخصائي أمراض الرئة أو أخصائي الحساسية. بعد تحقيق التأثير السريري ، يُنصح بمعايرة جرعة ICS إلى أقل جرعة فعالة. في حالة العلاج طويل الأمد للربو بجرعات عالية من ICS ، من الضروري إجراء مراقبة السلامة ، والتي قد تشمل قياس الإنعاش القلبي الرئوي عند الأطفال وتحديد مستوى الكورتيزول في الصباح.

مفتاح العلاج الناجح هو علاقة المريض بالطبيب وموقف المريض من الامتثال للعلاج.

تذكر أن هذا هو الإعداد العام. لا يتم استبعاد النهج الفردي لعلاج مرضى البكالوريوس ، عندما يختار الطبيب الدواء والنظام والجرعة الموصوفة له. إذا كان الطبيب ، بناءً على توصيات الاتفاقيات الخاصة بإدارة الربو ، سوف يسترشد بمعرفته ومعلوماته الحالية و خبرة شخصيةثم يتم ضمان نجاح العلاج.

إلالتكرار

1. الاستراتيجية العالمية لإدارة الربو والوقاية منه. المعاهد الوطنية للصحة ، المعهد الوطني للقلب والرئة والدم. تمت مراجعته عام 2005. منشور المعاهد الوطنية للصحة رقم 02-3659 // www.ginasthma.co m. بارنز PJ. فاعلية الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 102 (4 قروش 1): 531-8.

2. Barnes N. تنفس. ميد. 1998 ؛ 92: 95.104.

3. Pauwels R ، Pedersen S ، Busse W ، et al. التدخل المبكر مع بوديزونيد في الربو الخفيف المستمر: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية. لانسيت 200 ؛ 361: 1071-76.

4. الأحكام الرئيسية لتقرير فريق الخبراء EPR-2: الاتجاهات الرائدة في تشخيص وعلاج الربو القصبي. المعهد القومي للقلب والرئة والدم. منشور المعاهد الوطنية للصحة N 97-4051A. مايو 1997 / لكل. إد. أ. تشوي. م ، 1998.

5. كروكر IC ، الكنيسة MK ، Newton S ، Townley RG. تمنع القشرانيات السكرية التكاثر وإفراز الإنترلوكين 4 والإنترلوكين 5 عن طريق خطوط الخلايا التائية المساعدة النوعية من النوع الثاني المسببة للحساسية. آن الحساسية الربو إمونول 1998 ؛ 80: 509-16.

6. Umland SP و Nahrebne DK و Razac S et al. التأثير المثبط للقشرانيات السكرية النشطة موضعياً على إنتاج IL4 و IL5 و interferon gamma بواسطة خلايا CD4 + T. الأولية المستزرعة. كلين الحساسية. إمونول 1997 ؛ 100: 511-19.

7. Derendorf H. الحرائك الدوائية والخصائص الدوائية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة في ريلا نشوئها للفعالية والسلامة. Respir med 1997 ؛ 91 (ملحق أ): 22-28.

8. الديناميكا الدوائية جونسون M. والحرائك الدوائية للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 97: 169-76.

9. Brokbank W ، Brebner H ، Pengelly CDR. الربو المزمن يعالج بالهباء الجوي الهيدروكورتيزون. لانسيت 1956: 807.

10. مجموعة أبحاث برنامج إدارة الربو عند الأطفال. التأثيرات طويلة المدى لبوديزونيد أو نيدوكروميل في الأطفال المصابين بالربو // N. Engl. جيه ميد. - 2000. - المجلد. 343. - ص 1054-1063.

11. Suissa S، Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107، No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S. ، Ernst P. ، Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343، No. 5. ص 332. ليبوورث بي جيه ، جاكسون س. سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وداخل الأنف: دروس الألفية الجديدة // سلامة الأدوية. - 2000. - المجلد. 23. - ص 11 - 33.

13. Smolenov I.V. سلامة السكرية المستنشقة: إجابات جديدة على الأسئلة القديمة // الغلاف الجوي. أمراض الرئة والحساسية. 2002. رقم 3. - م 10-14.

14. Burge P ، Calverley P ، Jones P ، et al. دراسة عشوائية ، مزدوجة بلينغ ، وهمي تسيطر عليها فلوتيكاسون بروبيونات في المرضى الذين يعانون من أمراض الرئة الانسدادي المزمنة المعتدلة إلى الشديدة: تجربة ISOLDE. BMJ 2000 ؛ 320: 1297-303.

15. Sutochnikova OA ، Chernyaev AL ، Chuchalin AG استنشاق الكورتيكوستيرويدات في علاج الربو القصبي // أمراض الرئة. - 1995. - المجلد 5. - ص 78 - 83.

16. Allen DB ، Mullen M. ، Mullen B. تحليل تلوي لتأثير الكورتيكوستيرويدات الفموية والمستنشقة على النمو // J. Allergy Clin. إمونول. - 1994. - المجلد. 93. - ص 967-976.

17. Hogger P ، Ravert J ، Rohdewald P. الحل ، ارتباط الأنسجة وحركية ارتباط مستقبلات الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. Eur Respir J 1993 ؛ 6 (ملحق 17): 584S.

18. Tsoi A.N. معلمات حركية الدواء للستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة الحديثة // أمراض الرئة. 1999. No. 2. S. 73-79.

19. ميلر لارسون A. ، Maltson R.H ، Hjertberg E. et al. اقتران الأحماض الدهنية العكسية لبوديسونيد: آلية جديدة للاحتفاظ المطول بالستيرويد المطبق موضعياً في أنسجة مجرى الهواء // Drug.metabol. التخلص. 1998 ؛ الخامس. 26 شمال 7: 623-630. K. ، Sjodin ، Hallstrom G. تشكيل عكسي لإسترات الأحماض الدهنية من بوديزونيد ، وهو مضاد للربو الجلوكوكورتيكويد ، في الرئة البشرية والكبد المجهرية // المخدرات. الأيض. التخلص. 1997 ؛ 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M ، و Westermann C.J.J. ، Edsbacker J. et al. العلاقة بين أنسجة الرئة وتركيزات بلازما الدم من بوديزونيد المستنشق // Biopharm Drug. التخلص. 1993 ؛ 14: 455-459.

21. Wieslander E. ، Delander E. L. ، Jarkelid L. et al. الأهمية الدوائية لاقتران الأحماض الدهنية القابلة للانعكاس لبوديسونيد في خط خلية الفئران في المختبر // صباحا. J. ريسبير. زنزانة. مول. بيول. 1998 ؛ 19: 1-9.

22. Thorsson L.، Edsbacker S. Conradson T. B. ترسب الرئة من بوديزونيد من Turbuhaler هو ضعف ترسبه من جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة المضغوطة p-MDI // Eur. تنفس. ياء 1994 ؛ 10: 1839-1844

23. Derendorf H. الحرائك الدوائية والخصائص الدوائية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة فيما يتعلق بالفعالية والأمان // Respir. ميد. 1997 ؛ 91 (ملحق أ): 22-28

24. جاكسون دبليو إف العلاج بالبوديسونيد البخاخ في مراجعة علمية وعملية لمرض الربو. أكسفورد ، 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C.، Ward W. J.، Garcia-Zarco M. et al. الامتصاص المعدي المعوي للبوديزونيد المستنشق والبيكلوميثازون: هل له أي تأثير جهازي مهم؟ // أكون. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1995 ؛ 151 (رقم 4 الجزء 2): أ. بورستروم إل إي ، ديروم إي ، ستال إي وآخرون. يؤثر جهاز الاستنشاق على ترسب الرئة وتأثير تربوتالين التيربوتالين. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. 1996 ؛ ١٥٣: ١٦٣٦-١٦٤٠.

26. Ayres J.G.، Bateman E.D.، Lundback E.، Harris T.A.J. جرعة عالية من بروبيونات فلوتيكاسون ، 1 ملغ يوميا ، مقابل فلوتيكاسون بروبيونات ، 2 ملغ يوميا ، أو بوديزونيد ، 1.6 ملغ يوميا ، في المرضى الذين يعانون من الربو الحاد المزمن // يورو. تنفس. ياء - 1995. - المجلد. 8 (4). - ص 579-586.

27. Boe J.، Bakke P.، Rodolen T.، et al. المنشطات بجرعات عالية من الاستنشاق في مرضى الربو: كسب فعالية معتدل وقمع لمحور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA) // Eur. تنفس. ي. -1994. - المجلد. 7. - ص 2179-2184.

28. Dahl R.، Lundback E.، Malo J. L.، et al. دراسة جرعات من بروبيونات فلوتيكاسون في المرضى البالغين المصابين بالربو المعتدل // الصدر. - 1993. - المجلد. 104. - ص 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T.، Price A.C.، Sisson J.R. وآخرون. بيكلوميثازون ديبروبيونات: التوافر البيولوجي المطلق ، والحرائك الدوائية والتمثيل الغذائي بعد الإعطاء عن طريق الوريد ، والفم ، والأنف ، والاستنشاق في الإنسان // J. Clin. فارماكول. - 2001. - المجلد. 51. - ص 400-409.

30. Mollmann H. ، Wagner M. ، Meibohm B. et al. حركية الدواء والتطور الديناميكي الدوائي من بروبيونات فلوتيكاسون بعد استنشاقهنشوئها // يورو. J. كلين. فارماكول. - 1999. - المجلد. 53.-ص 459-467.

31. Ninan T.K. ، Russell G. Asthma ، استنشاق علاج كورتيكوستيرويد ، والنمو ، Arch. ديس. طفل. - 1992. - المجلد. 67 (6). - ص 703705.

32. Pedersen S. ، Byrne P. O. مقارنة فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو // Eur. J. الحساسية. كلين. إمونول. - 1997. - V.52 (39). - ص1-34

33. Thompson P. I. إيصال الأدوية للممرات الهوائية الصغيرة // عامر. ج. ريبير. كريت. ميد. - 1998. - V. 157. - ص 199 - 202.

34. بوكر ج. ، مكتافيش د. بوديزونيد. مراجعة محدثة لخصائصه الدوائية ، والفعالية العلاجية في الربو والتهاب الأنف // الأدوية. - 1992. - الخامس. 44. - رقم 3. - 375 - 407.

35. Calverley P ، Pauwels R ، Vestibo J ، et al. الجمع بين السالميتيرول والفلوتيكاسون في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن: تجربة معشاة ذات شواهد. لانسيت 200 ؛ 361: 449-56.

36. فحص التهاب الشعب الهوائية عند مرضى الربو / صباحا. فيجنولا. J. Bousquet، P. Chanez et al. // أكون. J. ريسبير. كريت. رعاية ميد. - 1998. - V. 157. - ص 184-187.

37. Yashina L.O.، Gogunska I.V. كفاءة وسلامة تناول الكورتيكوستيرويدات في علاج التهاب الربو القصبي // الربو والحساسية. - 2002. رقم 2. - ص 21 - 26.

38. فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في السيطرة على حالات الربو الحادة لدى الأطفال الذين عولجوا في قسم الطوارئ: دراسة مقارنة مضبوطة مع بريدنيزولون عن طريق الفم / ب. // J. Allergy Clin. إمونول. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I.، Klyachkina I.L. وسائل إيصال الأدوية إلى الجهاز التنفسي للربو القصبي // الأخبار الطبية الروسية. -2003. رقم 1. س 15-21.

40. Nicklas RA. تشنج قصبي متناقض مرتبط باستخدام ناهضات بيتا المستنشقة. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 85: ​​959-64.

41. Pedersen S. Asthma: الآليات الأساسية والإدارة السريرية. إد. بي جيه بارنز. لندن 1992 ، ص. 701-722

42. إبدين ب ، جينكينز أ ، هيوستن ج ، وآخرون. مقارنة بين جرعتين عاليتين من علاجات الهباء الجوي بالكورتيكوستيرويد ، وهما بيكلوميثازون ديبروبيونات (1500 ميكروغرام / يوم) وبوديسونيد (1600 ميكروغرام / يوم) ، لعلاج الربو المزمن // الصدر. - 1986. - المجلد. 41 - ص 869-874.

43. Brown PH ، Matusiewicz S.P. ، Shearing C. et al. التأثيرات الجهازية للستيرويدات المستنشقة بجرعات عالية: مقارنة بيكلوميثازون ديبروبيونات وبوديسونيد في موضوعات صحية // الصدر. - 1993. - المجلد. 48. - ص 967-973.

44. سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وداخل الأنف: دروس الألفية الجديدة // سلامة الأدوية. - 2000. - المجلد. 23. - ص 11 - 33.

45. Doull IJM.، Freezer N.J.، Holgate S. نمو الأطفال قبل سن البلوغ المصابين بالربو الخفيف الذين يعالجون باستنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات // صباحا. ياء ريسبير. كريت. رعاية ميد. - 1995. - المجلد. 151. - ص 1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E. ، Konig P. تأثير استنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات على وظيفة محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية في الأطفال المصابين بالربو // طب الأطفال. - 1983. - المجلد. 72. - ص 60-64.

47. Kamada A.K.، Szefler S.J. الجلوكوكورتيكويد والنمو في الأطفال المصابين بالربو // بيدياتر. الحساسية المناعية. - 1995. - المجلد. 6. - ص 145-154.

48. Prahl P. ، Jensen T. ، Bjerregaard-Andersen H. وظيفة قشر الكظر عند الأطفال على جرعة عالية من العلاج بالستيرويد الهباء الجوي // الحساسية. - 1987. - المجلد 42. - ص 541-544.

49. Priftis K. ، Milner A. D. ، Conway E. ، Honor J.W. Adrenal function in asthma // Arch. ديس. طفل. - 1990. - المجلد. 65. - ص 838-840.

50. Balfour-Lynn L. النمو والربو في مرحلة الطفولة // قوس. ديس. طفل. - 1986. - المجلد. 61 (11). - ص 1049-1055.

51. Kannisto S. ، Korppi M. ، Remes K. ، Voutilainen R. Adrenal قمع ، تم تقييمه بجرعة منخفضة من اختبار Adrenocorticotropin ، والنمو في الأطفال المصابين بالربو الذين يعالجون بالستيرويدات المستنشقة // مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي. - 2000. - المجلد. 85. - ص 652 - 657.

52. براهل P. قمع قشر الكظر بعد العلاج مع بيكلوميثاسون ديبروبيونات وبوديسونيد // كلين. إكسب. حساسية. - 1991. - المجلد. 21.- ص 145-146.

53. Tabachnik E. ، Zadik Z. إفراز الكورتيزول النهاري أثناء العلاج باستنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات في الأطفال المصابين بالربو // J. Pediatr. - 1991. - المجلد. 118. - ص 294-297.

54. Capewell S. ، Reynolds S. ، Shuttleworth D. et al. Purpura وترقق الجلد المرتبط بجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة // BMJ. - 1990. المجلد 300. - ص 1548-1551.