A renin-angiotenzin rendszer az ozmotikus nyomás szabályozásában. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (raac) aktiválása

Az aldoszteron emberekben a koleszterin eredetű mineralokortikoid hormonok fő képviselője.

Szintézis

A mellékvesekéreg glomeruláris zónájában végezzük. A koleszterinből képződött progeszteron az aldoszteronhoz vezető úton szekvenciális oxidáción megy keresztül 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül az aldoszteron képződik.

Szteroid hormon szintézis séma (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválása után felszabadul,
• fokozódó koncentráció káliumionok a vérben (a membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát -cikláz aktiválásával jár).

Renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásához két kiindulópont van:

• nyomásesés a vesék afferens arterioláiban, amelyet meghatároznak baroreceptorok a juxtaglomeruláris készülék sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a veseartériák érelmeszesedése, a vér viszkozitásának növekedése, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + -ionok koncentrációjának csökkenése a primer vizeletben a vesék disztális tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris készülék sejtjeinek ozmoreceptorjai határoznak meg. Sómentes étrend eredményeként jelentkezik, vízhajtók hosszan tartó használata esetén.

A renin szekréciót (kiindulási érték), állandó és független a vese véráramlásától, a szimpatikus idegrendszer tartja fenn.

1. A cella egyik vagy mindkét pontjának végrehajtásakor juxtaglomeruláris készülék aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában a renin szubsztrátja van - az α2 -globulin frakció fehérje angiotenzinogén... A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I... Továbbá, angiotenzin I a részvétellel angiotenzin -konvertáló enzim(ACE) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták véredényés glomeruláris kéreg mellékvesék:

• az erek stimulálása görcsöket és helyreállást okoz vérnyomás .
• stimuláció után a mellékvesékből kiválasztódik aldoszteron a vesék disztális tubulusaira hat.

Amikor az aldoszteron a vesetubulusokra hat, az reabszorpció fokozódik ionok Na +, nátriummozgásokat követően víz... Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a vérplazmában, és ezért a primer vizeletben nő a nátriumion -koncentráció, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citozolikus.

Célok és hatások

Hat a nyálmirigyekre, a disztális tubulusokra és a vesék gyűjtőcsatornáira. A vesékben fokozza nátrium -ionok felszívódásaés a káliumionok elvesztése a következő hatások révén:

• növeli a Na +, K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek bazális membránján,
• stimulálja a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben Na +, K + -ATPáz munkához felhalmozódott energia mennyiségének növekedését,
• stimulálja a Na-csatornák kialakulását a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

Hiperfunkció

Connes -szindróma(primer aldoszteronizmus) - a glomeruláris zóna adenómáival fordul elő. A tünetek hármasa jellemzi: magas vérnyomás, hypernatremia, alkalosis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperplázia és hiperfunkciója, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Emelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fontos humorális hatással van a szív- és érrendszerre, és részt vesz a vérnyomás szabályozásában. A RAAS központi láncszeme az angiotenzin II (AT II) (1. séma), amely erőteljes közvetlen érszűkítő hatással rendelkezik, főként az artériákra, és közvetett hatással van a központi idegrendszerre, a katekolaminok felszabadulására a mellékvesékből, és az OPSS növekedése, serkenti az aldoszteron szekrécióját, és folyadékvisszatartáshoz és a (BCC) növekedéséhez vezet, serkenti a katekolaminok (norepinefrin) és más neurohormonok felszabadulását a szimpatikus végződésekből. Az AT II a vérnyomás szintjére gyakorolt ​​hatását az érrendszeri tónusra gyakorolt ​​hatás, valamint a szív és az erek szerkezeti átalakítása és átalakítása révén hajtják végre. Különösen az ATII növekedési faktor (vagy növekedési modulátor) a kardiomiociták és a vaszkuláris simaizomsejtek számára is.

Séma 1. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer felépítése

Az angiotenzin egyéb formáinak funkciói. Az angiotenzin I -nek kevés jelentősége van a RAAS rendszerben, mivel gyorsan átalakul ATP -vé, ráadásul aktivitása 100 -szor kisebb, mint az ATPé. Az angiotenzin III úgy viselkedik, mint az ATP, de nyomóaktivitása négyszer gyengébb, mint az ATP. Az angiotenzin 1-7 az angiotenzin I átalakulásának eredményeként képződik. Funkciójában jelentősen különbözik az ATP-től: nem okoz nyomó hatást, hanem éppen ellenkezőleg, a váladék miatt a vérnyomás csökkenéséhez vezet ADH, prosztaglandin szintézis stimulálása, natriuresis.

A RAAS szabályozó hatással van a vesefunkcióra. Az ATP erőteljes görcsöt okoz az arteriolában, és csökkenti a nyomást a glomerulus kapillárisaiban, csökkenti a nefron szűrését. A szűrés csökkenésének következtében csökken a nátrium reabszorpciója a proximalis nephronban, ami a disztális tubulusok nátriumkoncentrációjának növekedéséhez és a nephron sűrű foltjában Na-érzékeny receptorok aktiválódásához vezet. A visszacsatolási mechanizmus szerint ezt a renin felszabadulásának gátlása és a glomeruláris szűrési sebesség növekedése kíséri.

A RAAS működése összefügg az aldoszteronnal és egy visszacsatolási mechanizmuson keresztül. Az aldoszteron az extracelluláris folyadéktérfogat és a kálium homeosztázis legfontosabb szabályozója. Az aldoszteronnak nincs közvetlen hatása a renin és az ATP szekréciójára, de közvetett hatás lehetséges a szervezet nátrium -visszatartása révén. Az ATP és az elektrolitok részt vesznek az aldoszteron szekréció szabályozásában, és az ATP stimulálja, a nátrium és a kálium pedig csökkenti annak kialakulását.

Az elektrolit homeosztázis szorosan összefügg a RAAS aktivitásával. A nátrium és a kálium nemcsak a renin aktivitását befolyásolja, hanem megváltoztatja a szövetek ATP -re való érzékenységét is. Ugyanakkor a nátrium fontos szerepet játszik a renin aktivitás szabályozásában, az aldoszteron szekréció szabályozásában pedig a káliumnak és a nátriumnak ugyanaz a hatása.

A RAAS fiziológiai aktiválódását nátrium- és folyadékvesztéssel, a vérnyomás jelentős csökkenésével, a vesék szűrési nyomásának csökkenésével, a szimpatikus aktivitás növekedésével figyelik meg. idegrendszer, valamint számos humorális szer (vazopresszin, pitvari natriuretikus hormon, antidiuretikus hormon) hatására.

Egész sor szív-és érrendszeri betegségek hozzájárulhat a RAAS kóros stimulálásához, különösen magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, akut miokardiális infarktus esetén.

Ma már ismert, hogy a RAS nemcsak a plazmában (endokrin funkció), hanem számos szövetben (agy, érfal, szív, vese, mellékvesék, tüdő) is működik. Ezek a szövetrendszerek a plazmától függetlenül, sejtszinten működhetnek (parakrin szabályozás). Ezért az ATII rövid távú hatásai vannak, amelyeket a szisztémás keringésben szabadon keringő frakciója okoz, és késleltetett hatások, amelyeket a szöveti RAS szabályoz, és amelyek befolyásolják a szervkárosodás szerkezeti és alkalmazkodási mechanizmusait.

A legfontosabb RAAS enzim az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), amely biztosítja a ΑTI ATII-vé való átalakulását. A fő mennyiségű ACE a szisztémás keringésben van jelen, amely biztosítja a keringő ATII és rövid távú geodinamikai hatások kialakulását. Az AT ATII -vé történő átalakítása a szövetekben nemcsak az ACE, hanem más enzimek (kimázok, endoperoxidok, katepszin G stb.) Segítségével is elvégezhető; úgy vélik, hogy vezető szerepet játszanak a szöveti RAS működésében és a célszervek működését és szerkezetét modellező hosszú távú hatások kifejlesztésében.

Az ACE azonos a kinradáz II enzimmel, amely részt vesz a bradikinin lebontásában. A bradikinin egy erős értágító, amely részt vesz a mikrocirkuláció és az ionszállítás szabályozásában. A bradikinin nagyon rövid élettartamú, és alacsony koncentrációban van jelen a véráramban (szövetekben); ezért helyi hormonként (parakrin) fejti ki hatását. A bradikinin elősegíti az intracelluláris Ca 2 +növekedését, amely a NO szintetáz kofaktora, amely részt vesz az endotélium relaxáló faktor (nitrogén -monoxid vagy NO) képződésében. Az endothelium relaxáló faktor, amely gátolja az erek izomzatának összehúzódását és a vérlemezkék aggregációját, gátolja a mitózist és az erek simaizmainak proliferációját is, ami antiaterogén hatást biztosít. A bradikinin szintén stimulálja a PGE2 és a PGI2 (prosztaciklin) - vaszkuláris és véralvadásgátló szerek - szintézisét a vaszkuláris endotéliumban.

Így a bradikinin és a teljes kininrendszer antagonista a RAAS számára. Az ACE blokkolása potenciálisan növeli a kininszintet a szív és az érfal szöveteiben, ami antiproliferatív, ischaemiás, anti -aterogén és vérlemezke -gátló hatásokat biztosít. A kininek növelik a véráramlást, a diurézist és a natriurezist anélkül, hogy a glomeruláris szűrési sebesség jelentősen megváltozna. A PG E2 és PGI2 vízhajtó és natriuretikus hatással is rendelkezik, és növeli a vese véráramlását.

Tárgyi tartalomjegyzék "Vesehormonok. Szívhormonok. Érhormonok. Hormonok stressz alatt. Hormonok felszabadulása szövetkárosodás esetén.":
1. Vesehormonok. A vesehormonok szabályozó funkciói.
2. Kalcitriol. A kalcitriol szintézise, ​​szekréciója. A kalcitriol élettani hatásai. Kalbayndins. Angolkór.
3. Renin. Renin - angiotenzin - aldoszteron rendszer. A renin képződése és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fő funkciói.
4. Szívhormonok. Pitvari natriuretikus hormon. Atriopeptid. Relaxin.
5. Érhormonok. Endoteliális hormonok. Endotelin. A vaszkuláris endoteliális hormonok szabályozó funkciója. Endoteliális hiperpolarizációs faktor.
6. Stressz. Stressz hormonok. Általános alkalmazkodási szindróma. Az általános alkalmazkodási szindróma vagy a stressz hormonális támogatása.
7. Hormonok felszabadulása szövetkárosodás esetén. Regeneráció. Jóvátétel. A helyi kompenzációs reakciók hormonális szabályozása.

Renin. Renin - angiotenzin - aldoszteron rendszer. A renin képződése és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fő funkciói.

Renin rorenin formájában képződik és kiválasztódik juxtaglomeruláris készülék (YUGA)(a latin juxta - körülbelül, glomerulus - glomerulus szavakból) a vesék által a glomerulus hozó arteriolájának myoepithelioid sejtjei által, ún. juxtaglomeruláris (UGC)... A YUGA felépítése az ábrán látható. 6.27. A YUGA -ban a JGC mellett a nephron disztális tubulusának az arteriolákkal szomszédos része is szerepel, amelynek többrétegű hámja sűrű foltot képez itt - a macula densa. A renin -szekréciót az SGC -ben négy fő hatás szabályozza. Először is, a vérnyomás nagysága a hozó arteriolában, vagyis a nyújtásának mértéke. A nyújtás csökkenése aktiválja és növeli a reninszekréciót. Másodszor, a renin-szekréció szabályozása az urochadistalis tubulus nátriumkoncentrációjától függ, amelyet a macula densa, egyfajta Na-receptor érzékel. Minél több nátrium van a disztális tubulus vizeletében, annál magasabb a reninszekréció szintje. Harmadszor, a renin szekrécióját a szimpatikus idegek szabályozzák, amelyek ágai JGC-nél végződnek; a közvetítő norepinefrin béta-adrenerg receptorokon keresztül stimulálja a renin szekrécióját. Negyedszer, a reninszekréció szabályozása a negatív visszacsatolás mechanizmusa szerint történik, amelyet a rendszer egyéb összetevőinek - az angiotenzin és az aldoszteron - vérszintje tartalmaz, valamint azok hatásait - a nátrium- és káliumtartalmat. vér, vérnyomás, a prosztaglandinok koncentrációja a vesében az angiotenzin hatására képződött.

Rizs. 6.27. A vesék juxtaglomeruláris készülékének diagramja beleértve az afferens arteriolák falának juxtaglomeruláris sejtjeit, a disztális tubulusfal macula densa sejtjeit és a mesangialis sejteket. A renin termelés fő helye a glomeruláris arteriolák juxtaglomeruláris sejtjei.

A veseképződés mellett renin számos szövet, a szívizom, az agy erek endotéliumában fordul elő, nyálmirigyek, a mellékvesekéreg glomeruláris zónája.

Ben titkolt vér renin a májban képződő alfa -globulin - angiotenzinogén - hasadását okozza. Ebben az esetben egy inaktív angiotenzin-I dekapeptid képződik a vérben (6.1-8. Ábra), amely a vesék, a tüdő és más szövetek ereiben egy átalakító enzim (karboxi-katepszin, kinináz-2) hatásának van kitéve. ), amely hasít angiotenzin-1 két aminosav. A kapott oktapeptid angiotenzin II nagyszámú különböző élettani hatása van, beleértve a glomeruláris mellékvesekéreg stimulációját, a szekréciót aldoszteron, ami okot adott arra, hogy ezt nevezzük renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer.

Rizs. 6.28. A renin szekréció aktiválása és az angiotenzin-II képződése a vérben. A juxtaglomeruláris vesesejtek háromféle ingert mutatnak a renin szekréciójára: a glomeruláris arteriolában a vérnyomás csökkenése, a szimpatikus aktivitás növekedése és a macula densa hatása, amelyet a nátriumszint változása okoz. A renin enzim hatására a dekapeptid, az angiotenzin-I lehasad az angiotenzinogén fehérje molekuláról. Ezt a peptidet a tüdő, a vese stb. Vaszkuláris endothelsejtjeinek konvertáló enzim (IF) dipeptid -karboxiláza teszi ki, amely két aminosavat hasít. A kapott oktapeptid az angiotenzin II.

Angiotenzin II amellett, hogy serkenti az aldoszteron termelését, a következő hatásokat fejti ki:

Az artériák összehúzódását okozza,
aktiválja a szimpatikus idegrendszert mind a központok szintjén, mind elősegíti a norepinefrin szintézisét és felszabadulását a szinapszisokban,
növeli a szívizom kontraktilitását,
fokozza a nátrium felszívódását és gyengíti a vesék glomeruláris szűrését,
hozzájárul a szomjúságérzet és az ivási magatartás kialakulásához.

És így, renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer részt vesz a szisztémás és a vesekeringés, a keringő vérmennyiség, a víz-só anyagcsere és a viselkedés szabályozásában.

Amely a vese juxtaglomeruláris apparátusának (JHA) speciális sejtjeiben képződik. A renin kiválasztást serkenti a keringő vér térfogatának csökkenése, a vérnyomás csökkenése, b 2 -agonisták, prosztaglandinok E 2, I 2, káliumionok. A renin aktivitásának növekedése a vérben angiotenzin I -t, egy 10 aminosavból álló peptidet képez, amely az angiotenzinogénből hasad. Az angiotenzin I a tüdőben és a vérplazmában az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására angiotenziává alakul II.

Ez okozza az aldoszteron hormon szintézisét a mellékvesekéreg glomeruláris zónájában. Az aldoszteron belép a véráramba, a vesébe kerül, és receptorain keresztül hat a vesevelő disztális tubulusaira. Az aldoszteron teljes biológiai hatása a NaCl, víz visszatartása. Ennek eredményeként a keringési rendszerben keringő folyadék térfogata helyreáll, beleértve a vese véráramának növekedését. Ez lezárja a negatív visszacsatolási ciklust, és a renin szintézise leáll. Ezenkívül az aldoszteron Mg 2+, K +, H +vizeletvesztést okoz. Normális esetben ez a rendszer fenntartja a vérnyomást (25. ábra).

Rizs. 25. Renin-angiotenzin-aldoszterikus rendszer

Túlzott aldoszteron - aldoszteronizmus , elsődleges és másodlagos. Az elsődleges aldoszteronizmust a mellékvese -glomeruláris zóna hipertrófiája, az endokrin epatológia, a tumor (aldosteronoma) okozhatja. Másodlagos aldoszteronizmust figyelnek meg májbetegségekben (az aldoszteront nem teszik ártalmatlanná és nem választják ki), vagy betegségekben a szív-érrendszerből, aminek következtében romlik a vese vérellátása.

Az eredmény ugyanaz - magas vérnyomás, és a krónikus folyamatban az aldoszteron proliferációt, hipertrófiát és fibrózist okoz az erekben és a szívizomban (remodeling), ami krónikus szívelégtelenséghez vezet. Ha az aldoszteron feleslegével jár, aldoszteron receptor blokkolókat írnak fel. Például a spironolakton, az eplerenon káliummegtakarító vízhajtók, elősegítik a nátrium és a víz kiválasztását.

Hypoaldosteronismus - az aldoszteron hiánya, egyes betegségekben fordul elő. Az elsődleges hipoaldoszteronizmus okai lehetnek tuberkulózis, a mellékvesék autoimmun gyulladása, tumor áttétek, a szteroidok hirtelen megvonása. Ez általában az egész mellékvesekéreg kudarca. Az akut kudarcot glomeruláris nekrózis, vérzés vagy akut fertőzés okozhatja. A gyermekeknek fulmináns formájuk lehet, sokakkal fertőző betegségek(influenza, agyhártyagyulladás), amikor egy gyermek egy nap alatt meghalhat.

A glomeruláris zóna elégtelensége esetén csökken a nátrium és a víz reabszorpciója, csökken a keringő plazma térfogata; a K +, H + reabszorpciója növekszik. Ennek eredményeként a vérnyomás jelentősen csökken, elektrolit egyensúlyés a sav-bázis egyensúly, az állapot életveszélyes. Kezelés: intravénás beadás sóoldatok és aldoszteron agonisták (fludrokortizon).

A RAAS kulcskapcsolata az angiotenzin II, amely:

Hat a glomeruláris zónára és fokozza az aldoszteron szekrécióját;

Hatást gyakorol a vesére, és Na +, Cl- és vízvisszatartást okoz;

Hatást gyakorol a szimpatikus idegsejtekre és a norepinefrin felszabadulását okozza, amely erős érösszehúzó;

Érszűkületet okoz - összehúzza az ereket (tízszer aktívabb, mint a norepinefrin);

Serkenti a só étvágyát és szomjúságát.

Így ez a rendszer visszaállítja a vérnyomást, amikor csökken. Az angiotenzin II feleslege hatással van a szívre, valamint a CA és a tromboxánok feleslege, hipertrófiát és miokardiális fibrózist okoz, hozzájárul a magas vérnyomáshoz és a krónikus szívelégtelenséghez.

A vérnyomás növekedésével elsősorban három hormon kezd működni: NP (natriuretikus peptidek), dopamin, adrenomedullin. Hatásuk ellentétes az aldoszteronnal és az AT II -vel. Az NP -k Na +, Cl -, H 2 O kiválasztódást, értágulatot okoznak, növelik az erek permeabilitását és csökkentik a reninképződést.

Adrenomedullin ugyanúgy működik, mint az NP: ez a Na +, Cl -, H 2 O kiválasztása, értágulat. A dopamint a vesék proximális tubulusai szintetizálják, és parakrin hormonként működik. Hatásai: a Na + és a H 2 O. kiválasztása. A dopamin csökkenti az aldoszteron szintézisét, az angiotenzin II és az aldoszteron hatását, értágulatot és a vese vérkeringésének növekedését okozza. Ezek a hatások együttesen a vérnyomás csökkenéséhez vezetnek.

A vérnyomás szintje sok tényezőtől függ: a szív munkájától, a perifériás erek tónusától és rugalmasságától, valamint az elektrolit összetételének térfogatától és a keringő vér viszkozitásától. Mindezt az idegrendszer és a humorális rendszer irányítja. A magas vérnyomás a krónikus állapot és a stabilizáció folyamatában a hormonok késői (nukleáris) hatásaival jár. Ebben az esetben érrendszeri átalakulás, hipertrófiájuk és proliferációjuk, az erek és a szívizom fibrózisa következik be.

Jelenleg a vasopeptidázok ACE és a semleges endopeptidáz inhibitorok hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek. A semleges endopeptidáz részt vesz a bradikinin, NP, adrenomedullin elpusztításában. Mindhárom peptid értágító és csökkenti a vérnyomást. Például az ACE -gátlók (perindo, enalopril) csökkentik a vérnyomást, csökkentik az AT II képződését és késleltetik a bradikinin lebomlását.

A semleges endopeptidáz (omapatrilát) gátlóit fedezték fel, amelyek egyszerre ACE és semleges endopeptidáz inhibitorok. Nemcsak csökkentik az AT II képződését, hanem megakadályozzák a vérnyomást csökkentő hormonok - adrenomedullin, NP, bradykinin - lebomlását is. Az ACE -gátlók nem kapcsolják ki teljesen a RAAS -t. Ennek a rendszernek a teljes leállítása angiotenzin II receptor blokkolókkal (lozartán, eproszartán) érhető el.

Az idézethez: Leonova M.V. Új és ígéretes gyógyszerek a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolása // RMZh. Orvosi Szemle. 2013. 17. sz. P. 886

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) szerepe az artériás magas vérnyomás (AH) és más szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában jelenleg dominánsnak tekinthető. A kardiovaszkuláris kontinuumban a magas vérnyomás a kockázati tényezők közé tartozik, és a szív- és érrendszer károsodásának fő patofiziológiai mechanizmusa az angiotenzin II (ATII). Az ATII a RAAS kulcsfontosságú összetevője - egy effektor, amely megvalósítja az érszűkületet, a nátrium -visszatartást, a szimpatikus idegrendszer aktiválását, a sejtproliferációt és a hipertrófiát, az oxidatív stressz kialakulását és az érfal gyulladását.

Jelenleg a RAAS -t blokkoló gyógyszerek két osztályát fejlesztették ki és széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban - ACE -gátlók és ATII -receptor -blokkolók. Ezen osztályok farmakológiai és klinikai hatásai eltérőek. Az ACE egy peptidáz a cink-metalloproteinázok csoportjából, amely metabolizálja az ATI-t, az AT1-7-et, a bradikinint, a P anyagot és sok más peptidet. A cselekvés mechanizmusa ACE -gátlók főleg az ATII képződés megelőzésével jár, amely elősegíti az értágulást, a natriurezist, és megszünteti az ATII gyulladáscsökkentő, proliferációs és egyéb hatásait. Ezenkívül az ACE -gátlók megakadályozzák a bradikinin lebomlását és növelik annak szintjét. A bradikinin erőteljes értágító, fokozza a natriurézist, és ami a legfontosabb, kardioprotektív hatással rendelkezik (megakadályozza a hipertrófiát, csökkenti a szívizom ischaemiás károsodását, javítja a koszorúér vérellátását), és érvédő hatása van, javítja az endothel funkciót. Ugyanakkor a magas bradikininszint okozza az angioödéma kialakulását, ami az ACE -gátlók egyik súlyos hátránya, amelyek jelentősen növelik a kininszintet.
Az ACE -gátlók nem mindig képesek teljesen gátolni az ATII képződését a szövetekben. Mára megállapították, hogy más enzimek, amelyek nem kapcsolódnak az ACE -hez, elsősorban az endopeptidázok, amelyekre az ACE -gátlók hatása nem vonatkozik, szintén részt vehetnek a szövetekben történő átalakításában. Ennek eredményeképpen az ACE -gátlók nem tudják teljesen kiküszöbölni az ATII hatásait, ami lehet az oka a nem megfelelő hatékonyságuknak.
Ennek a problémának a megoldását megkönnyítette az ATII receptorok és az AT1 receptorokat szelektíven gátló gyógyszerek első osztályának felfedezése. Az ATII káros hatásai az AT1 receptorokon keresztül valósulnak meg: érszűkület, aldoszteron, vazopresszin, norepinefrin szekréció, folyadékretenció, simaizomsejtek és kardiomiociták proliferációja, SAS aktiválása, valamint a negatív visszacsatolás mechanizmusa - a renin képződése. Az AT2 receptorok olyan „hasznos” funkciókat látnak el, mint az értágulat, a javító és regeneráló folyamatok, a proliferációellenes hatás, az embrionális szövetek differenciálódása és fejlődése. Az ATII receptor blokkolók klinikai hatásai az ATII "káros" hatásainak AT1 receptorok szintjén történő kiküszöbölésén keresztül valósulnak meg, ami az ATII káros hatásainak teljesebb blokkolását és az ATII AT2 receptorokra gyakorolt ​​hatásának fokozását biztosítja. , amely kiegészíti az értágító és antiproliferatív hatásokat. Az ATII receptor blokkolók specifikus hatással vannak a RAAS -ra anélkül, hogy zavarnák a kinin rendszert. A kininrendszer aktivitására gyakorolt ​​befolyás hiánya egyrészt csökkenti a súlyosságát nemkívánatos hatások(köhögés, angioödéma), de másrészt megfosztja az ATII receptor blokkolókat egy fontos iszkémia- és vazoprotektív hatástól, ami megkülönbözteti őket az ACE-gátlóktól. Emiatt az ATII -receptor -blokkolók alkalmazására vonatkozó javallatok többségében megismétlik az ACE -gátlók kinevezésére vonatkozó jelzéseket, így alternatív gyógyszerekké válnak.
Annak ellenére, hogy a RAAS -blokkolókat bevezette a magas vérnyomás kezelésének széles körű gyakorlatába, az eredmények és a prognózis javításának problémái továbbra is fennállnak. Ezek közé tartozik: a lakosság vérnyomásszabályozásának javításának lehetősége, a rezisztens magas vérnyomás kezelésének hatékonysága, a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának további csökkentésének lehetősége.
A RAAS befolyásolásának új módjainak keresése aktívan folytatódik; más, szorosan kölcsönhatásba lépő rendszereket vizsgálnak, és több hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszereket fejlesztenek ki, például ACE-t és semleges endopeptidáz (NEP) inhibitorokat, endotelin-konvertáló enzimet (EEC) és NEP-inhibitorokat, ACE / NEP / EE inhibitorokat.
Vasopeptidáz inhibitorok
Az ismert ACE mellett a vazopeptidázok közé tartozik még 2 másik cink -metalloproteináz - neprilysin (semleges endopeptidáz, NEP) és endotelin -konvertáló enzim, amelyek a farmakológiai hatások célpontjai is lehetnek.
A neprilizin a vaszkuláris endotélium által termelt enzim, amely részt vesz a natriuretikus peptid, valamint a bradikinin lebontásában.
A natriuretikus peptidrendszert három különböző izoformája képviseli: pitvari natriuretikus peptid (A-típusú), agyi natriuretikus peptid (B-típus), amelyek a pitvarban és a szívizomban szintetizálódnak, valamint az endoteliális C-peptid, amelyek biológiai funkcióik szerint RAAS és endotelin-1 endogén inhibitorok (1. táblázat). A natriuretikus peptid kardiovaszkuláris és vesehatásai a vérnyomás csökkenésében rejlenek az érrendszeri tónusra és a víz-elektrolit egyensúlyra gyakorolt ​​hatás révén, valamint a célszervekre kifejtett antiproliferatív és antifibrotikus hatásokban. A legfrissebb adatok szerint a natriuretikus peptidrendszer részt vesz az anyagcsere szabályozásában: lipid oxidáció, adipocita képződés és differenciálódás, adiponektin aktiváció, inzulin szekréció és szénhidrát tolerancia, amelyek védelmet nyújthatnak a metabolikus szindróma kialakulása ellen.
A mai napig ismertté vált, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása a natriuretikus peptidrendszer diszregulációjával jár. Tehát magas vérnyomás esetén a natriuretikus peptid hiánya, ami sóérzékenységhez és a natriurezis károsodásához vezet; krónikus szívelégtelenségben (CHF) a hiány hátterében rendellenesség tapasztalható a natriuretikus peptidrendszer hormonjainak működésében.
Ezért a natriuretikus peptidrendszer fokozására további vérnyomáscsökkentő és védő kardiorenális hatások elérése érdekében lehetőség van NEP inhibitorok alkalmazására. A neprilysin gátlása az endogén natriuretikus peptid natriuretikus, vizelethajtó és értágító hatásainak erősödéséhez, és ennek következtében a vérnyomás csökkenéséhez vezet. A NEP azonban részt vesz más vazoaktív peptidek, különösen az ATI, az ATII és az endotelin-1 lebontásában. Ezért a NEP -inhibitorok vaszkuláris tónusra gyakorolt ​​hatásának egyensúlya változó, és a szűkítő és tágító hatások elterjedtségétől függ. Hosszú távú alkalmazás esetén a neprilysin inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatása gyengén fejeződik ki az ATII és az endotelin-1 képződés kompenzáló aktiválása miatt.
E tekintetben az ACE -gátlók és a NEP -gátlók hatásainak kombinációja jelentősen felerősítheti a hemodinamikai és antiproliferatív hatásokat a kiegészítő hatásmechanizmus eredményeként, ami kettős hatásmechanizmusú gyógyszerek létrehozásához vezetett, amelyet a név egyesít. vazopeptidáz inhibitorok (2. táblázat, 1. ábra).
A vasopeptidázok ismert inhibitorait a NEP / ACE -vel szembeni különböző fokú szelektivitás jellemzi: omapatrilát - 8,9: 0,5; fazidoprilát - 5.1: 9.8; szampatrilát - 8.0: 1.2. Ennek eredményeképpen a vasopeptidáz inhibitorok sokkal nagyobb lehetőségeket kaptak a vérnyomáscsökkentő hatás elérésére, függetlenül a RAAS aktivitásától és a nátrium -visszatartás szintjétől, valamint az organoprotekcióban (hipertrófia regressziója, albuminuria, vaszkuláris merevség). A klinikai vizsgálatok során a legtöbbet tanulmányozták az omapatrilátot, amely magasabb vérnyomáscsökkentő hatékonyságot mutatott az ACE -gátlókhoz képest, és a CHF -ben szenvedő betegeknél az ejekciós frakció növekedése és a klinikai eredmények javultak (IMPRESS, OVERTURE vizsgálatok), de előny nélkül az ACE -gátlókkal szemben.
Azonban az omapatrilátot alkalmazó nagy klinikai vizsgálatokban az angioödéma gyakoribb volt az ACE -gátlókkal összehasonlítva. Ismeretes, hogy az angioödéma incidenciája ACE-gátlók alkalmazása esetén 0,1-0,5% a populációban, ebből az esetek 20% -a életveszélyes, ami a bradikinin és metabolitjai koncentrációjának többszörös növekedésével jár. Az OCTAVE (n = 25 302), egy nagy multicentrikus vizsgálat eredményei, amelyet kifejezetten az angioödéma előfordulásának vizsgálatára terveztek, azt mutatták, hogy mellékhatás az omapatriláttal végzett kezelés hátterében meghaladja az enalapril -csoportét - 2,17% szemben 0,68% -kal (relatív kockázat 3,4). Ez azzal magyarázható, hogy az ACE és a NEP szinergetikus gátlása során a kinin szintre gyakorolt ​​fokozott hatás a bradikinin bomlásában szerepet játszó aminopeptidáz P gátlásával jár.
Az ACE / NEP -t blokkoló új kettős vazopeptidáz inhibitor az ilepatril, amely nagyobb affinitással rendelkezik az ACE -hez, mint a NEP. Az ilepatril farmakodinámiás hatásait vizsgálva a RAAS és a natriuretikus peptid aktivitására kifejtett hatásokra egészséges önkénteseknél azt találtuk, hogy a gyógyszer dózisfüggően (5 és 25 mg dózisban) és jelentősen (több mint 88%) elnyomja az ACE-t a vérplazmában több mint 48 órán keresztül, sóérzékenységtől függetlenül ... Ugyanakkor a gyógyszer jelentősen növelte a plazma renin aktivitását 48 órán keresztül, és csökkentette az aldoszteron szintet. Ezek az eredmények a RAAS kifejezett és hosszabb elnyomását mutatták, szemben az ACE -gátló ramiprillel 10 mg -os dózisban, amit az ilepatril ACE -re gyakorolt ​​jelentősebb szöveti hatása és az ACE -hez való nagyobb affinitás magyaráz, és hasonló a RAAS -blokád mértéke a 150 mg irbezartán + 10 mg ramipril kombinációjával összehasonlítva. A RAAS-ra gyakorolt ​​hatással ellentétben az ilepatril natriuretikus peptidre gyakorolt ​​hatása abban nyilvánult meg, hogy a 25 mg-os dózis bevétele után 4-8 óra elteltével a kiválasztás szintje rövid ideig emelkedett, ami alacsonyabb és gyengébb állapotot jelez affinitást a NEP -hez, és megkülönbözteti az omapatrilat -tól. Ezenkívül az elektrolit -kiválasztás mértékét tekintve nincs további natriuretikus hatás a ramiprillel vagy az irbezartánnal összehasonlítva, a gyógyszer nem, valamint a vasopeptidázok egyéb inhibitorai. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a gyógyszer bevétele után 6-12 órával alakul ki, és az átlagos vérnyomás csökkenése 5 ± 5 és 10 ± 4 Hgmm. alacsony és magas sóérzékenység esetén. Farmakokinetikai jellemzői szerint az ilepatril egy prodrug, amely egy aktív metabolitot tartalmaz, amely gyorsan keletkezik, maximális koncentrációja 1-1,5 óra alatt, és lassan eliminálódik. A III. Fázisú klinikai vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak.
A RAAS és a NEP kettős elnyomásának alternatív módja az ATII és NEP receptorok blokádjának kombinációja (2. ábra). Az ACE -gátlókkal ellentétben az ATII -receptor -blokkolók nem befolyásolják a kinin -anyagcserét, így potenciálisan kisebb az angioödéma szövődményeinek kialakulásának kockázata. Az első gyógyszer, az ATII receptor blokkoló, amely a NEP 1: 1 arányú gátló hatását fejti ki, jelenleg a III. Fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll - LCZ696. A kombinált gyógyszermolekula valzartánt és NEP -gátlót (AHU377) tartalmaz prodrug formájában. Egy magas vizsgálatban, magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (n = 1328), az LCZ696 200-400 mg-os dózisokban előnyt mutatott a vérnyomáscsökkentő hatásban a 160-320 mg-os dózisú valzartánnal szemben, további 5-ös vérnyomáscsökkenés formájában. /3 és 6/3 Hgmm ... ... Az LCZ696 vérnyomáscsökkentő hatását az impulzusos vérnyomás kifejezettebb csökkenése kísérte: 2,25 és 3,32 Hgmm. 200, illetve 400 mg -os dózisokban, ami jelenleg pozitív prognosztikai tényezőnek tekinthető az érfal merevségére gyakorolt ​​hatás szempontjából, és kardiovaszkuláris eredmények... Ugyanakkor a neurohumorális biomarkerek vizsgálata az LCZ696 -os kezelés hátterében a natriuretikus peptid szintjének növekedését mutatta, a renzinnel és az aldoszteronnal összehasonlítva, a valzartánhoz képest. A magas vérnyomásban szenvedő betegeket jól tolerálták, és nem volt angioödéma. Jelenleg a PARAMOUMT vizsgálat 685 CHF -ben és ép ejekciós frakcióban szenvedő betegen fejeződött be. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az LCZ696 gyorsabban és határozottabban csökkenti az NT-proBNP szintjét (az elsődleges végpont a nátrium-uretikus peptid fokozott aktivitásának és a CHF rossz prognózisának jelzője) a valzartánnal összehasonlítva, és csökkenti a méretet is a bal pitvarban, ami azt jelzi, hogy visszafejlődött ... A vizsgálat CHF-ben és csökkent ejekciós frakcióban szenvedő betegeknél folyamatban van (a PARADIGM-HF vizsgálat).
Endotelin rendszer inhibitorok
Az endotelin rendszer fontos szerepet játszik az érrendszeri tónus és a regionális véráramlás szabályozásában. A három ismert izoformából az endotelin-1 a legaktívabb. A jól ismert érszűkítő hatások mellett az endotelin serkenti az extracelluláris mátrix szaporodását és szintézisét, valamint a vese erek tónusára gyakorolt ​​közvetlen hatás miatt részt vesz a víz-elektrolit homeosztázis szabályozásában is. Az endotelin hatásai bizonyos A- és B-típusú receptorokkal való kölcsönhatás révén valósulnak meg, amelyek funkciói kölcsönösen ellentétesek: az érszűkület az A-típusú receptorokon keresztül, az értágulat pedig a B-típuson keresztül következik be. Az utóbbi években megállapították, hogy a B-típusú receptorok fontos szerepet játszanak az endotelin-1 kiürülésében, azaz amikor ezek a receptorok blokkolódnak, az endotelin-1 receptorfüggő clearance-e megszakad, és koncentrációja nő. Ezenkívül a B-típusú receptorok részt vesznek az endotelin-1 vesehatásainak szabályozásában és a víz-elektrolit homeosztázis fenntartásában, ami fontos.
Jelenleg az endotelin szerepe számos betegség kialakulásában bizonyított, így pl. AG, CHS, pulmonális hipertónia, krónikus vesebetegség; szoros kapcsolatot mutat az endotelin szintje és a metabolikus szindróma, az endoteliális diszfunkció és az atherogenesis között. A kilencvenes évek óta. a klinikai használatra alkalmas endotelin receptor antagonisták keresése folyamatban van; már ismert 10 gyógyszer ("centana"), különböző fokú szelektivitással az A / B-típusú receptorokhoz. Az endothelin receptorok első nem szelektív antagonistája - a boszentán - magas vérnyomásban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az ACE -gátló enalaprilhoz hasonló vérnyomáscsökkentő hatást mutatott. Az endotelin -antagonisták magas vérnyomásban történő alkalmazásának hatékonyságára vonatkozó további vizsgálatok kimutatták klinikai jelentőségüket a rezisztens magas vérnyomás és a magas kardiovaszkuláris kockázat kezelésében. Ezeket az adatokat két nagy klinikai vizsgálatban, a DORADO-ban (n = 379) és a DORADO-AC-ben (n = 849) szerezték be, amelyekben darusentánt adtak a hármas kombinációs kezeléshez rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. A betegek DORADO vizsgálatában a rezisztens magas vérnyomást kombinálták krónikus betegség vese és proteinuria, a darusentán hozzáadásának eredményeként nemcsak a vérnyomás jelentős csökkenését figyelték meg, hanem a fehérje kiválasztódásának csökkenését is. Az endotelinreceptor -antagonisták antiproteinurikus hatását ezt követően megerősítették egy diabéteszes nephropathiás betegek avosentánnal végzett vizsgálatában. A DORADO-AS vizsgálatban azonban nem találtak előnyöket a vérnyomás további csökkentésében az összehasonlító gyógyszerekkel és a placebóval szemben, ami a további vizsgálatok leállításának oka volt. Ezenkívül 4 nagy, endotelin-antagonistákkal (boszentán, darusentán, enrazentán) végzett, CHF-ben szenvedő betegben végzett vizsgálatban ellentmondásos eredmények születtek, amit az endotelin-1 koncentrációjának növekedésével magyaráztak. Az endotelinreceptor -antagonisták további vizsgálatát felfüggesztettük a folyadék -visszatartással járó káros hatások (perifériás ödéma, térfogat -túlterhelés) miatt. Ezen hatások kialakulása összefüggésben áll az endotelin-antagonisták B-típusú receptorokra kifejtett hatásával, ami megváltoztatta az endotelin-rendszert más utakon befolyásoló gyógyszerek keresését; és az endotelin receptor antagonistáknak jelenleg csak egy indikációjuk van - a pulmonális hipertónia kezelése.
Figyelembe véve az endotelin rendszer nagy jelentőségét az érrendszeri tónus szabályozásában, folyamatban van egy másik hatásmechanizmus keresése vazopeptidázon keresztül - egy EE, amely részt vesz az aktív endotelin -1 képződésében (3. ábra). Az EE blokkolása és a NEP gátlásával való kombináció lehetővé teszi az endotelin-1 képződés hatékony elnyomását és a nátrium-uretikus peptid hatásának fokozását. A kettős hatásmechanizmus előnyei egyrészt abban rejlenek, hogy megelőzik a NEP -inhibitorok hátrányait, amelyek az endotelin aktiválása által közvetített esetleges érszűkülettel járnak, másrészt a NEP -inhibitorok natriuretikus aktivitása lehetővé teszi a kompenzációt. folyadékretenció, amely az endotelin receptorok nem szelektív blokádjához kapcsolódik. A Daglutril a NEP és az EE kettős inhibitora, amely a II. Fázisú klinikai vizsgálatokban szerepel. A vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer kifejezett kardioprotektív hatása a szív és az erek átalakulásának csökkenése, a hipertrófia és a fibrózis visszafejlődése miatt.
Közvetlen renin inhibitorok
Ismeretes, hogy az ACE -gátlók és az ATII -receptor -blokkolók egy visszacsatolási mechanizmus révén növelik a renin aktivitását, ami a RAAS -blokkolók hatástalanságának oka. Renin a RAAS kaszkád legelső szakasza; a vesék juxtaglomeruláris sejtjei termelik. A renin az angiotenzinogén révén elősegíti az ATII képződést, az érszűkületet és az aldoszteron szekréciót, valamint szabályozza a visszacsatolási mechanizmusokat. Ezért a renin gátlása lehetővé teszi, hogy többet érjünk el teljes blokád RAAS rendszerek. A renin inhibitorok keresése az 1970 -es évek óta folyik; sokáig nem volt lehetőség a renin inhibitorok orális formájának beszerzésére, mivel a gyomor -bél traktusban alacsony a biológiai hozzáférhetőségük (kevesebb, mint 2%). Az első orális adagolásra alkalmas közvetlen renin inhibitor, az aliszkiren 2007-ben került nyilvántartásba. Az aliszkiren farmakodinamikája az ATII -szintek 80% -os csökkenésével jár. Hipertóniás betegekben végzett klinikai vizsgálatokban az aliszkiren 150-300 mg / nap dózisban az SBP 8,7-13 és 14,1-15,8 Hgmm-es csökkenéséhez vezetett. illetve DBP-7,8-10,3 és 10,3-12,3 Hgmm-rel. ... Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását a betegek különböző alcsoportjaiban figyelték meg, beleértve a metabolikus szindrómában, elhízásban szenvedő betegeket; súlyosságában összehasonlítható volt az ACE -gátlók, az ATII -receptor -blokkolók hatásával, és additív hatást észleltek valzartánnal, hidroklorotiaziddal és amlodipinnel kombinálva. Számos klinikai vizsgálat kimutatta a gyógyszer organoprotektív hatását: antiproteinuricus hatás diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél (AVOID vizsgálat, n = 599), a bal kamra hipertrófia regressziója hypertoniás betegeknél (ALLAY vizsgálat, n = 465). Így az AVOID vizsgálatban 3 hónapos 100 mg / nap dózisú lozartánnal végzett kezelés után, és elérte a célvérnyomás -szintet (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Ezenkívül számos klinikai vizsgálatot végeznek az aliszkirennel más szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, a betegek prognózisára gyakorolt ​​hatás értékelésével: ALOFT (n = 320), ASTRONAUT (n = 1639), ATMOSPHERE (n = 7000) CHF -ben szenvedő betegeknél az ALTITUDE vizsgálat cukorbetegségben szenvedő és magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél, az ASPIRE vizsgálat infarktus utáni remodelingben szenvedő betegeknél.
Következtetés
A szív- és érrendszeri betegségek megelőzésével kapcsolatos problémák megoldása érdekében folytatódik az új, komplex, többszörös hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszerek kifejlesztése, amely lehetővé teszi a RAAS teljesebb blokádját a hemodinamikai és neurohumorális szabályozás mechanizmusainak kaszkádján keresztül. Az ilyen gyógyszerek lehetséges hatásai lehetővé teszik nemcsak a további vérnyomáscsökkentő hatás biztosítását, hanem a magas vérnyomású betegek, köztük a rezisztens magas vérnyomás szabályozását is. A többféle hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszerek előnyei a hangsúlyosabb organoprotektív hatások, amelyek megakadályozzák a szív- és érrendszer további károsodását. A RAAS -t blokkoló új gyógyszerek előnyeinek tanulmányozása további kutatást és értékelést igényel azok hatásáról a magas vérnyomásban és más szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek prognózisára.

Irodalom
1. Campbell D.J. Vasopeptidáz gátlás: kétélű kard? Hypertonia. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Új gyógyszerek, eljárások és eszközök a magas vérnyomáshoz // Lancet. 2012. évf. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidáz inhibitorok: új terápiás koncepció a szív- és érrendszeri betegségekben? // Keringés. 2001. Kt. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. A semleges endopeptidáz gátlás és a natriuretikus peptidrendszer: fejlődő stratégia a kardiovaszkuláris terápiában // Eur. Szív J. 2012, doi: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. A vasopeptidáz inhibitor, az omapatrilat és a lizinopril összehasonlítása a szívelégtelenségben szenvedő betegek edzéstoleranciájával és morbiditásával: IMPRESS randomizált vizsgálat // Lancet. 2000. Kt. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Az omapatrilát és az enalapril összehasonlítása krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: Az Omapatrilat kontra Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Keringés. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzin II receptor blokkolók ACE-inhibitor által kiváltott angioödémában szenvedő betegeknél // Ann. Gyógyszerész. 2000. Kt. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat és enalapril magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: az Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) vizsgálat // Am. J. Hypertens. 2004. Kt. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Az AVE7688 vazopeptidáz inhibitor farmakokinetikája és farmakodinamikája emberben // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. évf. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Az LCZ696 farmakokinetikája és farmakodinamikája, egy új, kettős hatású angiotenzin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. évf. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L. M., Dukat A., Buhm M. et al. Vérnyomáscsökkentés az LCZ696, az angiotenzin II-receptor és a neprilysin új, dualacting inhibitorával: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, aktív összehasonlító vizsgálat // Lancet. 2010. évf. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S. D., Zile M., Pieske B. et al. Az angiotenzin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 szívelégtelenségben tartósított ejekciós frakcióval: 2. fázisú kettős vak randomizált, kontrollált vizsgálat // Lancet. 2012. évf. 380 (9851)]. P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endotelinek // N. Engl. J. Med. 1995. évf. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Az endotelin-1 szerepe a klinikai hipertóniában: 20 év // Hipertónia. 2008. Kt. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelin receptor antagonisták: hely az esszenciális hipertónia kezelésében? Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2011.0: 1-4. doi: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Az endotelin-receptor antagonista, a boszentán hatása az esszenciális hipertóniában szenvedő betegek vérnyomására. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Kt. 338. P. 784-790.
17. Weber M. A., Black H., Bakris G. et al. Szelektív endotelin-receptor antagonista a vérnyomás csökkentésére kezelés-rezisztens magas vérnyomású betegeknél: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat // Lancet. 2009. Kt. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Különböző eredmények klinikai és ambuláns vérnyomás alkalmazásával: darusentán-rezisztens magas vérnyomás vizsgálat jelentése // Hypertension. 2010. évf. 56. P. 824-830.
19. Mann J. F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan a nyílt diabéteszes nephropathia ellen // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. évf. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Az endotelin-konvertáló enzim / semleges endopeptidáz inhibitor SLV338 megakadályozza a hipertóniás szív átalakulását vérnyomás-független módon // Hypertonia. 2011. Kt. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Az angiotenzin II szuppressziója az emberekben az orálisan aktív renin inhibitor Aliskiren (SPP100) hatására: összehasonlítás az enalaprilrel // Hipertónia. 2002. Vol. 39. (1) bekezdése. P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin és a szív- és érrendszeri betegségek: kopott út, vagy új irány? // Világ J. Cardiol. 2011. Kt. 3. (3) bekezdése. P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliszkiren és kettős terápia 2 -es típusú cukorbetegségben // N. Engl. J. Med. 2008. Kt. 358 (23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A. C., Uno H., Prescott M. F., Desai A. (az ALLAY nyomozóknak). Az aldoszteron elnyomása közvetíti a bal kamra hipertrófia regresszióját magas vérnyomásban szenvedő betegeknél // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Kt. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Az aliszkiren, egy új renin inhibitor, renoprotektív a fejlett diabéteszes nephropathia modelljében patkányokban // Diabetol. 2007. évf. 50. P. 2398-2404.