Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης στη ρύθμιση της οσμωτικής πίεσης. Ενεργοποίηση συστήματος Ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (raac)

Η αλδοστερόνη στους ανθρώπους είναι ο κύριος εκπρόσωπος των ορυκτοκορτικοειδών ορμονών που προέρχονται από χοληστερόλη.

Σύνθεση

Διεξάγεται στη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Η προγεστερόνη που σχηματίζεται από τη χοληστερόλη υφίσταται διαδοχική οξείδωση στο δρόμο προς την αλδοστερόνη 21-υδροξυλάση, 11-υδροξυλάση και 18-υδροξυλάση. Τελικά, σχηματίζεται αλδοστερόνη.

Σχέδιο σύνθεσης στεροειδών ορμονών (πλήρες σχήμα)

Ρύθμιση σύνθεσης και έκκρισης

Θέτω εις ενέργειαν:

• αγγειοτενσίνη IIαπελευθερώνεται κατά την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης,
• αυξανόμενη συγκέντρωση ιόντα καλίουστο αίμα (σχετίζεται με αποπόλωση μεμβράνης, άνοιγμα καναλιών ασβεστίου και ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης).

Ενεργοποίηση συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης

1. Υπάρχουν δύο σημεία εκκίνησης για την ενεργοποίηση αυτού του συστήματος:

• πτώση πίεσηςστα προσαγωγά αρτηρίδια των νεφρών, το οποίο προσδιορίζεται βαροϋποδοχείςκύτταρα της όμοιας σπειραματικής συσκευής. Ο λόγος για αυτό μπορεί να είναι οποιαδήποτε παραβίαση της νεφρικής ροής αίματος - αθηροσκλήρωση των νεφρικών αρτηριών, αυξημένο ιξώδες αίματος, αφυδάτωση, απώλεια αίματος κ.λπ.
• μείωση της συγκέντρωσης των ιόντων Na +στα πρωτογενή ούρα στα άπω σωληνάρια των νεφρών, η οποία καθορίζεται από τους ωσμωποδοχείς των κυττάρων της παρεμβολαιίας συσκευής. Εμφανίζεται ως αποτέλεσμα δίαιτας χωρίς αλάτι, με παρατεταμένη χρήση διουρητικών.

Η έκκριση ρενίνης (βασική), σταθερή και ανεξάρτητη από τη νεφρική ροή αίματος, διατηρείται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα.

1. Κατά την εκτέλεση ενός ή και των δύο σημείων του κελιού παραστατική σπονδυλική συσκευήενεργοποιούνται και από αυτά το ένζυμο εκκρίνεται στο πλάσμα του αίματος ρενίνη.
2. Για τη ρενίνη στο πλάσμα υπάρχει ένα υπόστρωμα - μια πρωτεΐνη του κλάσματος α2 -σφαιρίνης αγγειοτενσινογόνο... Ως αποτέλεσμα της πρωτεόλυσης, ονομάζεται ένα δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη Ι... Περαιτέρω, αγγειοτασίνη Ι με τη συμμετοχή ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης(APF) μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη II.
3. Οι κύριοι στόχοι της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι τα λεία μυοκύτταρα αιμοφόρα αγγείακαι σπειραματικός φλοιόςεπινεφρίδια:

• η διέγερση των αιμοφόρων αγγείων προκαλεί τον σπασμό και την ανάρρωσή τους πίεση αίματος .
• από τα επινεφρίδια μετά την έκκριση της διέγερσης αλδοστερόνηπου δρουν στα άπω σωληνάρια των νεφρών.

Όταν η αλδοστερόνη δρα στα νεφρικά σωληνάρια, η επαναρρόφηση αυξάνεται ιόντα Na +, μετά από κινήσεις νατρίου νερό... Ως αποτέλεσμα, η πίεση στο κυκλοφορικό σύστημα αποκαθίσταται και η συγκέντρωση ιόντων νατρίου αυξάνεται στο πλάσμα του αίματος και, ως εκ τούτου, στα πρωτογενή ούρα, γεγονός που μειώνει τη δραστηριότητα του RAAS.

Ενεργοποίηση συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Μηχανισμός δράσης

Κυτοσολική.

Στόχοι και αποτελέσματα

Δρα στους σιελογόνους αδένες, στους περιφερικούς σωληνίσκους και τους συλλεκτικούς αγωγούς των νεφρών. Στα νεφρά ενισχύεται επαναρρόφηση ιόντων νατρίουκαι την απώλεια ιόντων καλίου μέσω των ακόλουθων επιδράσεων:

• αυξάνει την ποσότητα Na +, K + -ATPase στη βασική μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων,
• διεγείρει τη σύνθεση μιτοχονδριακών πρωτεϊνών και αύξηση της ποσότητας ενέργειας που συσσωρεύεται στο κύτταρο για το έργο της Na +, K + -ATPase,
• διεγείρει το σχηματισμό καναλιών Na στην κορυφαία μεμβράνη των νεφρικών επιθηλιακών κυττάρων.

Παθολογία

Υπερλειτουργία

Σύνδρομο Connes(πρωτοπαθής αλδοστερονισμός) - εμφανίζεται με αδενώματα της σπειραματικής ζώνης. Χαρακτηρίζεται από μια τριάδα συμπτωμάτων: υπέρταση, υπερνατριαιμία, αλκάλωση.

Δευτερεύωνυπεραλδοστερονισμός - υπερπλασία και υπερλειτουργία των παραστατικών κυττάρων και υπερβολική έκκριση ρενίνης και αγγειοτασίνης II. Υπάρχει αύξηση της αρτηριακής πίεσης και εμφάνιση οίδημα.

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) έχει σημαντική χυμική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα και εμπλέκεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Ο κεντρικός σύνδεσμος του RAAS είναι η αγγειοτενσίνη ΙΙ (AT II) (Σχήμα 1), η οποία έχει ισχυρή άμεση αγγειοσυσπαστική επίδραση κυρίως στις αρτηρίες και έμμεση επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, την απελευθέρωση κατεχολαμινών από τα επινεφρίδια και προκαλεί αύξηση του OPSS, διεγείρει την έκκριση αλδοστερόνης και οδηγεί σε κατακράτηση υγρών και αύξηση (BCC), διεγείρει την απελευθέρωση κατεχολαμινών (νορεπινεφρίνη) και άλλων νευροορμονών από συμπαθητικές απολήξεις. Η επίδραση του AT II στο επίπεδο της αρτηριακής πίεσης πραγματοποιείται λόγω της δράσης στον αγγειακό τόνο, καθώς και μέσω της δομικής αναδιάρθρωσης και αναδιαμόρφωσης της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων. Συγκεκριμένα, το ATII είναι επίσης ένας αυξητικός παράγοντας (ή διαμορφωτής ανάπτυξης) για τα καρδιομυοκύτταρα και τα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων.

Σχήμα 1. Δομή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Λειτουργίες άλλων μορφών αγγειοτενσίνης. Η αγγειοτενσίνη Ι έχει μικρή σημασία στο σύστημα RAAS, καθώς μετατρέπεται γρήγορα σε ΑΤΡ · επιπλέον, η δραστηριότητά της είναι 100 φορές μικρότερη από εκείνη του ΑΤΡ. Η αγγειοτασίνη ΙΙΙ λειτουργεί σαν το ATP, αλλά η δραστηριότητα πίεσης είναι 4 φορές ασθενέστερη από την ATP. Η αγγειοτενσίνη 1-7 σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της μετατροπής της αγγειοτενσίνης Ι. Σε λειτουργία, διαφέρει σημαντικά από το ATP: δεν προκαλεί πίεση, αλλά, αντίθετα, οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω της έκκρισης της ADH, διέγερση της σύνθεσης προσταγλανδινών, νατριουρίση.

Το RAAS έχει ρυθμιστική επίδραση στη νεφρική λειτουργία. Το ATP προκαλεί ισχυρό σπασμό του αρτηριούχου που φέρνει και μείωση της πίεσης στα τριχοειδή αγγεία του σπειράματος, μείωση της διήθησης στο νεφρόνιο. Ως αποτέλεσμα της μείωσης της διήθησης, μειώνεται η επαναρρόφηση νατρίου στο εγγύς νεφρόνιο, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης νατρίου στα άπω σωληνάρια και ενεργοποίηση υποδοχέων ευαίσθητων στο Na στο πυκνό σημείο του νεφρώνα. Σύμφωνα με τον μηχανισμό ανατροφοδότησης, αυτό συνοδεύεται από αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης και αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.

Η λειτουργία του RAAS σχετίζεται με την αλδοστερόνη και μέσω ενός μηχανισμού ανάδρασης. Η αλδοστερόνη είναι ο σημαντικότερος ρυθμιστής του όγκου εξωκυττάριου υγρού και της ομοιόστασης του καλίου. Η αλδοστερόνη δεν έχει άμεση επίδραση στην έκκριση ρενίνης και ATP, αλλά μια έμμεση επίδραση είναι δυνατή μέσω της κατακράτησης νατρίου στο σώμα. Το ATP και οι ηλεκτρολύτες εμπλέκονται στη ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης και το ATP διεγείρει και το νάτριο και το κάλιο μειώνουν τον σχηματισμό του.

Η ομοιόσταση των ηλεκτρολυτών σχετίζεται στενά με τη δραστηριότητα του RAAS. Το νάτριο και το κάλιο δεν επηρεάζουν μόνο τη δραστηριότητα της ρενίνης, αλλά επίσης αλλάζουν την ευαισθησία των ιστών στο ΑΤΡ. Ταυτόχρονα, το νάτριο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της δραστηριότητας της ρενίνης και στη ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης, το κάλιο και το νάτριο έχουν τα ίδια αποτελέσματα.

Η φυσιολογική ενεργοποίηση του RAAS παρατηρείται με απώλεια νατρίου και υγρού, σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, συνοδευόμενη από πτώση της πίεσης διήθησης στα νεφρά, αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας. νευρικό σύστημα, καθώς και υπό την επίδραση πολλών χυμικών παραγόντων (αγγειοπιεστίνη, κολπική νατριουρητική ορμόνη, αντιδιουρητική ορμόνη).

Ολόκληρη η γραμμή καρδιαγγειακή νόσομπορεί να συμβάλει στην παθολογική διέγερση του RAAS, ιδιαίτερα, σε υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Είναι πλέον γνωστό ότι το RAS λειτουργεί όχι μόνο στο πλάσμα (ενδοκρινική λειτουργία), αλλά και σε πολλούς ιστούς (εγκέφαλος, αγγειακό τοίχωμα, καρδιά, νεφρά, επινεφρίδια, πνεύμονες). Αυτά τα ιστικά συστήματα μπορούν να λειτουργήσουν ανεξάρτητα από το πλάσμα, σε κυτταρικό επίπεδο (παρακρινική ρύθμιση). Ως εκ τούτου, υπάρχουν βραχυπρόθεσμες επιδράσεις του ATII, που προκαλούνται από το ελεύθερα κυκλοφορούν κλάσμα του στη συστηματική κυκλοφορία, και καθυστερημένες επιδράσεις, που ρυθμίζονται μέσω του ιστού RAS και επηρεάζουν τους δομικούς και προσαρμοστικούς μηχανισμούς βλάβης οργάνων.

Το βασικό ένζυμο RAAS είναι το ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης (ACE), το οποίο εξασφαλίζει τη μετατροπή του ΑΤΙ σε ATII. Η κύρια ποσότητα ACE υπάρχει στη συστηματική κυκλοφορία, παρέχοντας τον σχηματισμό κυκλοφορούντων ATII και βραχυπρόθεσμων γεωδυναμικών επιδράσεων. Ο μετασχηματισμός του AT σε ATII στους ιστούς μπορεί να πραγματοποιηθεί όχι μόνο με τη βοήθεια του ACE, αλλά και με άλλα ένζυμα (χυμάσες, ενδοπεροξείδια, καθεψίνη G κ.λπ.). πιστεύουν ότι παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη λειτουργία του ιστού RAS και στην ανάπτυξη μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της μοντελοποίησης της λειτουργίας και της δομής των οργάνων-στόχων.

Το ACE είναι πανομοιότυπο με το ένζυμο κινινάση II, το οποίο εμπλέκεται στην αποδόμηση της βραδυκινίνης. Η βραδυκινίνη είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας που εμπλέκεται στη ρύθμιση της μικροκυκλοφορίας και της μεταφοράς ιόντων. Η βραδυκινίνη έχει πολύ μικρή διάρκεια ζωής και είναι παρούσα στην κυκλοφορία του αίματος (ιστούς) σε χαμηλές συγκεντρώσεις. ως εκ τούτου, ασκεί τα αποτελέσματά του ως τοπική ορμόνη (παρακρινή). Η βραδυκινίνη προάγει την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2 +, το οποίο είναι συμπαράγοντας της συνθετάσης ΝΟ που εμπλέκεται στο σχηματισμό ενός παράγοντα χαλάρωσης του ενδοθηλίου (οξείδιο του αζώτου ή ΝΟ). Ο χαλαρωτικός παράγοντας του ενδοθηλίου, ο οποίος εμποδίζει τη συστολή των αγγειακών μυών και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, είναι επίσης ένας αναστολέας μίτωσης και πολλαπλασιασμού των λείων μυών των αγγείων, ο οποίος παρέχει αντιαθηρογόνο δράση. Η βραδυκινίνη διεγείρει επίσης τη σύνθεση στο αγγειακό ενδοθήλιο των PGE2 και PGI2 (προστακυκλίνη) - ισχυρά αγγειοδιασταλτικά και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες αιμοπεταλίων.

Έτσι, η βραδυκινίνη και ολόκληρο το σύστημα κινίνης είναι ανταγωνιστικές για το RAAS. Ο αποκλεισμός του ΜΕΑ αυξάνει δυνητικά το επίπεδο των κινινών στους ιστούς της καρδιάς και του αγγειακού τοιχώματος, το οποίο παρέχει αντιπλαστικές, αντιχημικές, αντιαθηρογόνες και αντιαιμοπεταλιακές επιδράσεις. Οι κινίνες αυξάνουν τη ροή του αίματος, τη διούρηση και τη φυσιοθέτηση χωρίς σημαντικές αλλαγές στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Τα PG E2 και PGI2 έχουν επίσης διουρητικά και νατριουρητικά αποτελέσματα και αυξάνουν τη νεφρική ροή αίματος.

Θέμα πίνακα περιεχομένων "Νεφρικές ορμόνες. Καρδιακές ορμόνες. Αγγειακές ορμόνες. Ορμόνες υπό στρες. Απελευθέρωση ορμονών σε περίπτωση βλάβης των ιστών.":
1. Νεφρικές ορμόνες. Ρυθμιστικές λειτουργίες των νεφρικών ορμονών.
2. Καλσιτριόλη. Σύνθεση, έκκριση καλσιτριόλης. Φυσιολογικές επιδράσεις της καλσιτριόλης. Καλμπαϊντίνς. Ραχιτισμός.
3. Ρενίν. Σύστημα Ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης. Ο σχηματισμός ρενίνης και οι κύριες λειτουργίες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.
4. Καρδιακές ορμόνες. Κολπική νατριουρητική ορμόνη. Ατριοπεπτίδιο. Χαλαρώστε.
5. Αγγειακές ορμόνες. Ενδοθηλιακές ορμόνες. Ενδοθηλίνη. Ρυθμιστική λειτουργία αγγειακών ενδοθηλιακών ορμονών. Ενδοθηλιακός παράγοντας υπερπόλωσης.
6. Άγχος. Ορμόνες του στρες. Σύνδρομο γενικής προσαρμογής. Ορμονική υποστήριξη του συνδρόμου γενικής προσαρμογής ή στρες.
7. Απελευθέρωση ορμονών σε περίπτωση βλάβης των ιστών. Αναγέννηση. Αποζημιώσεις. Ορμονική ρύθμιση τοπικών αντισταθμιστικών αντιδράσεων.

Ρένιν. Σύστημα Ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης. Ο σχηματισμός ρενίνης και οι κύριες λειτουργίες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Ρένινσχηματίζεται με τη μορφή ρορενίνης και εκκρίνεται σε παράλληλη σπονδυλική συσκευή (YUGA)(από τις λατινικές λέξεις juxta - περίπου, glomerulus - glomerulus) των νεφρών από τα μυοεπιθηλιοειδή κύτταρα του αρτηριούχου που φέρνει το σπειράμα, που ονομάζεται παραλληλόγραμμο (UGC)... Η δομή του YUGA φαίνεται στο σχήμα. 6,27. Στο YUGA, εκτός από το JGC, περιλαμβάνεται επίσης το τμήμα του περιφερικού σωληναρίου του νεφρώνα δίπλα στα αρτηρίδια, το πολυεπίπεδο επιθήλιο του οποίου σχηματίζει ένα πυκνό σημείο εδώ - την πυκνή ωχρά κηλίδα. Η έκκριση ρενίνης στο SGC ρυθμίζεται από τέσσερις κύριες επιδράσεις. Πρώτον, το μέγεθος της αρτηριακής πίεσης στο αρτηρίδιο που φέρνει, δηλαδή το βαθμό της διάτασής του. Η μείωση του τεντώματος ενεργοποιεί και η αύξηση καταστέλλει την έκκριση ρενίνης. Δεύτερον, η ρύθμιση της έκκρισης ρενίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση νατρίου στο σωληνάριο του ουροκαδιστικού, το οποίο γίνεται αντιληπτό από την ωχρά κηλίδα, ένα είδος υποδοχέα Na. Όσο περισσότερο νάτριο υπάρχει στα ούρα του περιφερικού σωληναρίου, τόσο υψηλότερο είναι το επίπεδο έκκρισης ρενίνης. Τρίτον, η έκκριση ρενίνης ρυθμίζεται από συμπαθητικά νεύρα, των οποίων οι κλάδοι καταλήγουν στο JGC, η μεσολαβητής νορεπινεφρίνη μέσω β-αδρενεργικών υποδοχέων διεγείρει την έκκριση ρενίνης. Τέταρτον, η ρύθμιση της έκκρισης ρενίνης πραγματοποιείται σύμφωνα με τον μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης, ο οποίος περιλαμβάνεται στο επίπεδο στο αίμα άλλων συστατικών του συστήματος - αγγειοτενσίνη και αλδοστερόνη, καθώς και οι επιδράσεις τους - η περιεκτικότητα σε νάτριο, κάλιο αίμα, αρτηριακή πίεση, η συγκέντρωση προσταγλανδινών στο νεφρό που σχηματίστηκε υπό την επίδραση της αγγειοτενσίνης.

Ρύζι. 6,27. Διάγραμμα της παρασπονδυλικής συσκευής των νεφρώνπεριλαμβάνοντας παράπλευρα κύτταρα του τοιχώματος του προσαγωγού αρτηριδίου, κύτταρα της πυκνότητας της ωχράς κηλίδας του τοιχώματος του περιφερικού σωληναρίου και μεσαγγειακά κύτταρα. Ο κύριος τόπος παραγωγής της ρενίνης είναι τα εξαγωνικά κύτταρα της σπειραματικής αρτηριόλης.

Εκτός από τον σχηματισμό νεφρών ρενίνηεμφανίζεται στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων πολλών ιστών, μυοκαρδίου, εγκεφάλου, σιελογόνων αδένων, τη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων.

Αποκρυμμένο στο ρενίνη αίματοςπροκαλεί τη διάσπαση της άλφα σφαιρίνης πλάσματος - αγγειοτενσινογόνου, η οποία σχηματίζεται στο ήπαρ. Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζεται ένα ανενεργό δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη-Ι στο αίμα (Εικ. 6.1-8), το οποίο στα αγγεία των νεφρών, των πνευμόνων και άλλων ιστών εκτίθεται στη δράση ενός μετατρεπτικού ενζύμου (καρβοξυκατεψίνη, κινινάση-2 ), που διασπάται αγγειοτενσίνη-1δύο αμινοξέα. Το οκταπεπτίδιο που προκύπτει αγγειοτενσίνη IIέχει μεγάλο αριθμό διαφορετικών φυσιολογικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της διέγερσης του σπειραματικού φλοιού των επινεφριδίων, έκκρισης αλδοστερόνη, το οποίο έδωσε λόγο να το ονομάσουμε αυτό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Ρύζι. 6,28. Ενεργοποίηση έκκρισης ρενίνης και σχηματισμός αγγειοτενσίνης-II στο αίμα.Εμφανίζονται τρεις τύποι ερεθισμάτων για έκκριση ρενίνης από αντιπαραμετρικά νεφρικά κύτταρα: μείωση της αρτηριακής πίεσης στο σπειραματικό αρτηρίδιο, αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας και επίδραση της πυκνής κηλίδας που προκαλείται από μεταβολές στα επίπεδα νατρίου. Υπό την επίδραση του ενζύμου ρενίνη, το δεκαπεπτίδιο, αγγειοτενσίνη-Ι, διασπάται από το μόριο της πρωτεΐνης του αγγειοτενσινογόνου. Αυτό το πεπτίδιο εκτίθεται σε διπεπτίδιο καρβοξυλάσης ενζύμου μετατροπής (IF) των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων των πνευμόνων, των νεφρών κ.λπ., το οποίο διασπά δύο αμινοξέα. Το οκταπεπτίδιο που προκύπτει είναι η αγγειοτενσίνη II.

Αγγειοτενσίνη II, εκτός από την τόνωση της παραγωγής αλδοστερόνης, έχει τα ακόλουθα αποτελέσματα:

Προκαλεί αρτηριακή αγγειοσυστολή,
ενεργοποιεί το συμπαθητικό νευρικό σύστημα τόσο στο επίπεδο των κέντρων όσο και προάγει τη σύνθεση και απελευθέρωση νορεπινεφρίνης σε συνάψεις,
αυξάνει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου,
αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου και αποδυναμώνει τη σπειραματική διήθηση στα νεφρά,
συμβάλλει στη διαμόρφωση αίσθησης δίψας και συμπεριφοράς κατανάλωσης αλκοόλ.

Ετσι, σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνηςσυμμετέχει στη ρύθμιση της συστηματικής και νεφρικής κυκλοφορίας, του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος, του μεταβολισμού του νερού-αλατιού και της συμπεριφοράς.

Το οποίο σχηματίζεται σε ειδικά κύτταρα της γειτονικής σπονδυλικής συσκευής του νεφρού (JHA). Η έκκριση ρενίνης διεγείρεται από μείωση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος, μείωση της αρτηριακής πίεσης, β2 -ανταγωνιστών, προσταγλανδινών Ε 2, Ι 2 και ιόντων καλίου. Η αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης στο αίμα προκαλεί το σχηματισμό αγγειοτενσίνης Ι, ενός πεπτιδίου 10 αμινοξέων, το οποίο διασπάται από το αγγειοτενσινογόνο. Η αγγειοτενσίνη Ι υπό τη δράση του ενζύμου μετατροπής αγγειοτενσίνης (ACE) στους πνεύμονες και στο πλάσμα του αίματος μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη II

Προκαλεί τη σύνθεση της ορμόνης αλδοστερόνης στη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Η αλδοστερόνη εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος, μεταφέρεται στο νεφρό και δρα μέσω των υποδοχέων της στους άπω σωληνίσκους του μυελού του νεφρού. Το συνολικό βιολογικό αποτέλεσμα της αλδοστερόνης είναι η κατακράτηση NaCl, νερού. Ως αποτέλεσμα, ο όγκος του υγρού που κυκλοφορεί στο κυκλοφορικό σύστημα αποκαθίσταται, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της νεφρικής ροής αίματος. Αυτό κλείνει τον βρόχο αρνητικής ανάδρασης και η σύνθεση ρενίνης σταματά. Επιπλέον, η αλδοστερόνη προκαλεί απώλεια Mg 2+, K +, H +στα ούρα. Κανονικά, αυτό το σύστημα διατηρεί την αρτηριακή πίεση (Εικ. 25).

Ρύζι. 25. Ρενίνη-αγγειοτενσίνη-αλδοστερικό σύστημα

Υπερβολική αλδοστερόνη - αλδοστερονισμός , είναι πρωτογενές και δευτερεύον. Ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός μπορεί να προκληθεί από υπερτροφία της σπειραματικής ζώνης των επινεφριδίων, ενδοκρινική epatology, όγκο (aldosteronoma). Ο δευτεροπαθής αλδοστερονισμός παρατηρείται σε ηπατικές παθήσεις (η αλδοστερόνη δεν καθίσταται ακίνδυνη και δεν αποβάλλεται), ή σε ασθένειες του καρδιοαγγειακού συστήματος, με αποτέλεσμα να επιδεινώνεται η παροχή αίματος στο νεφρό.

Το αποτέλεσμα είναι το ίδιο - υπέρταση και στη χρόνια διαδικασία, η αλδοστερόνη προκαλεί πολλαπλασιασμό, υπερτροφία και ίνωση των αγγείων και μυοκάρδιο (αναδιαμόρφωση), γεγονός που οδηγεί σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Εάν σχετίζεται με περίσσεια αλδοστερόνης, συνταγογραφούνται αναστολείς υποδοχέων αλδοστερόνης. Για παράδειγμα, η σπιρονολακτόνη, η επλερενόνη είναι καλιοσυντηρητικά διουρητικά, προάγουν την απέκκριση νατρίου και νερού.

Ο υποαλδοστερονισμός - η έλλειψη αλδοστερόνης, εμφανίζεται σε ορισμένες ασθένειες. Τα αίτια του πρωτοπαθούς υποαλδοστερονισμού μπορεί να είναι η φυματίωση, η αυτοάνοση φλεγμονή των επινεφριδίων, οι μεταστάσεις όγκων, η απότομη απόσυρση στεροειδών. Κατά κανόνα, πρόκειται για αποτυχία ολόκληρου του φλοιού των επινεφριδίων. Οξεία ανεπάρκεια μπορεί να προκληθεί από σπειραματική νέκρωση, αιμορραγία ή οξεία λοίμωξη. Τα παιδιά μπορεί να έχουν μια καταιγιστική μορφή με πολλά μεταδοτικές ασθένειες(γρίπη, μηνιγγίτιδα), όταν ένα παιδί μπορεί να πεθάνει σε μια μέρα.

Σε περίπτωση ανεπάρκειας της σπειραματικής ζώνης, η επαναρρόφηση νατρίου και νερού μειώνεται, ο όγκος του πλάσματος που κυκλοφορεί μειώνεται. η επαναρρόφηση των Κ +, Η + αυξάνεται. Ως αποτέλεσμα, η αρτηριακή πίεση μειώνεται απότομα, ισορροπία ηλεκτρολυτώνκαι ισορροπία οξέος-βάσης, η κατάσταση είναι απειλητική για τη ζωή. Θεραπεία: ενδοφλέβια χορήγησηαλατούχα διαλύματα και αγωνιστές αλδοστερόνης (φλουδροκορτιζόνη).

Ο βασικός σύνδεσμος στο RAAS είναι η αγγειοτασίνη ΙΙ, η οποία:

Δρα στη σπειραματική ζώνη και αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης.

Δρα στο νεφρό και προκαλεί κατακράτηση Na +, Cl - και νερού.

Δρα στους συμπαθητικούς νευρώνες και προκαλεί την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης, ενός ισχυρού αγγειοσυσπαστικού.

Προκαλεί αγγειοσυστολή - συστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία (δέκα φορές πιο ενεργά από τη νορεπινεφρίνη).

Τονώνει την όρεξη για αλάτι και τη δίψα.

Έτσι, αυτό το σύστημα επαναφέρει την αρτηριακή πίεση στο φυσιολογικό όταν μειώνεται. Μια περίσσεια αγγειοτασίνης II επηρεάζει την καρδιά, όπως και μια περίσσεια CA και θρομβοξανών, προκαλεί υπερτροφία και ίνωση του μυοκαρδίου, συμβάλλει στην υπέρταση και τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.

Με αύξηση της αρτηριακής πίεσης, αρχίζουν να λειτουργούν κυρίως τρεις ορμόνες: NP (νατριουρητικά πεπτίδια), ντοπαμίνη, αδρενομεδουλλίνη. Τα αποτελέσματά τους είναι αντίθετα με εκείνα της αλδοστερόνης και του AT II. Τα ΝΡ προκαλούν απέκκριση Na +, Cl -, H 2 O, αγγειοδιαστολή, αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα και μειώνουν τον σχηματισμό ρενίνης.

Adrenomedullinδρα με τον ίδιο τρόπο όπως το NP: είναι η απέκκριση Na +, Cl -, H 2 O, αγγειοδιαστολή. Η ντοπαμίνη συντίθεται από τους εγγύς σωλήνες των νεφρών και λειτουργεί ως παρακρινική ορμόνη. Τα αποτελέσματά της: απέκκριση Na + και H 2 O. Η ντοπαμίνη μειώνει τη σύνθεση αλδοστερόνης, τη δράση της αγγειοτασίνης ΙΙ και της αλδοστερόνης, προκαλεί αγγειοδιαστολή και αύξηση της νεφρικής ροής αίματος. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα οδηγούν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Το επίπεδο της αρτηριακής πίεσης εξαρτάται από πολλούς παράγοντες: το έργο της καρδιάς, τον τόνο των περιφερικών αγγείων και την ελαστικότητά τους, καθώς και τον όγκο της σύνθεσης των ηλεκτρολυτών και το ιξώδες του κυκλοφορούντος αίματος. Όλα αυτά ελέγχονται από το νευρικό και χυμικό σύστημα. Η υπέρταση στη διαδικασία της χρονιότητας και της σταθεροποίησης σχετίζεται με τις όψιμες (πυρηνικές) επιδράσεις των ορμονών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναδιαμόρφωση των αγγείων, την υπερτροφία και τον πολλαπλασιασμό τους, την αγγειακή και ίνωση του μυοκαρδίου.

Επί του παρόντος, οι αναστολείς των αγγειοπεπτιδάσες ACE και η ουδέτερη ενδοπεπτιδάση είναι αποτελεσματικά αντιυπερτασικά φάρμακα. Η ουδέτερη ενδοπεπτιδάση εμπλέκεται στην καταστροφή της βραδυκινίνης, ΝΡ, αδρενομεδουλλίνης. Και τα τρία πεπτίδια είναι αγγειοδιασταλτικά και μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Για παράδειγμα, οι αναστολείς του ΜΕΑ (περινδό, εναλοπρίλη) μειώνουν την αρτηριακή πίεση, μειώνοντας τον σχηματισμό ΑΤ II και καθυστερώντας τη διάσπαση της βραδυκινίνης.

Ανακαλύφθηκαν αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (ομαπατριλική), οι οποίοι είναι ταυτόχρονα αναστολείς ACE και ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης. Όχι μόνο μειώνουν τον σχηματισμό AT II, ​​αλλά επίσης εμποδίζουν τη διάσπαση των ορμονών που μειώνουν την αρτηριακή πίεση - αδρενομεδουλλίνη, NP, βραδυκινίνη. Οι αναστολείς ACE δεν απενεργοποιούν πλήρως το RAAS. Μια πιο πλήρης διακοπή αυτού του συστήματος μπορεί να επιτευχθεί με αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (λοσαρτάνη, επροσαρτάνη).

Για παραπομπή: Leonova M.V. Καινούργιο και πολλά υποσχόμενο φάρμακαμπλοκάρισμα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης // RMZh. Ιατρική ανασκόπηση. 2013. Αρ. 17. Σ. 886

Ο ρόλος του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) στην ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης (AH) και άλλων καρδιαγγειακών παθήσεων θεωρείται επί του παρόντος κυρίαρχος. Στο καρδιαγγειακό σύστημα, η υπέρταση συγκαταλέγεται στους παράγοντες κινδύνου και ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός βλάβης στο καρδιαγγειακό σύστημα είναι η αγγειοτασίνη ΙΙ (ΑΤΙΙ). Το ATII είναι ένα βασικό συστατικό του RAAS - ένας παράγοντας που εφαρμόζει αγγειοσυστολή, κατακράτηση νατρίου, ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, κυτταρικό πολλαπλασιασμό και υπερτροφία, ανάπτυξη οξειδωτικού στρες και φλεγμονή του αγγειακού τοιχώματος.

Επί του παρόντος, δύο κατηγορίες φαρμάκων που αποκλείουν το RAAS έχουν ήδη αναπτυχθεί και χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πράξη - αναστολείς ΜΕΑ και αναστολείς υποδοχέων ATII. Οι φαρμακολογικές και κλινικές επιδράσεις αυτών των κατηγοριών διαφέρουν. Το ACE είναι μια πεπτιδάση από την ομάδα μεταλλοπρωτεϊνασών ψευδαργύρου που μεταβολίζει ATI, AT1-7, βραδυκινίνη, ουσία Ρ και πολλά άλλα πεπτίδια. Μηχανισμός δράσης Αναστολείς ΜΕΑσχετίζεται κυρίως με την πρόληψη του σχηματισμού ΑΤΙΙ, η οποία προάγει την αγγειοδιαστολή, τη νατρίωση και εξαλείφει τις προ-φλεγμονώδεις, πολλαπλασιαστικές και άλλες επιδράσεις της ΑΤΙΙ. Επιπλέον, οι αναστολείς ACE εμποδίζουν την υποβάθμιση της βραδυκινίνης και αυξάνουν το επίπεδό της. Η βραδυκινίνη είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας, ενισχύει τη νατρίωση και το πιο σημαντικό, έχει καρδιοπροστατευτική δράση (εμποδίζει την υπερτροφία, μειώνει την ισχαιμική βλάβη του μυοκαρδίου, βελτιώνει την παροχή στεφανιαίου αίματος) και αγγειοπροστατευτική δράση, βελτιώνοντας τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Ταυτόχρονα, ένα υψηλό επίπεδο βραδυκινίνης είναι η αιτία ανάπτυξης αγγειοοιδήματος, το οποίο είναι ένα από τα σοβαρά μειονεκτήματα των αναστολέων του ΜΕΑ, που αυξάνουν σημαντικά το επίπεδο των κινινών.
Οι αναστολείς του ΜΕΑ δεν είναι πάντοτε σε θέση να μπλοκάρουν πλήρως τον σχηματισμό του ATII στους ιστούς. Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι άλλα ένζυμα που δεν σχετίζονται με το ΜΕΑ, κυρίως οι ενδοπεπτιδάσες, στα οποία δεν ισχύει η δράση των αναστολέων του ΜΕΑ, μπορούν επίσης να συμμετέχουν στον μετασχηματισμό τους στους ιστούς. Ως αποτέλεσμα, οι αναστολείς του ΜΕΑ δεν μπορούν να εξαλείψουν πλήρως τις επιδράσεις του ΑΤΙΙ, που μπορεί να είναι η αιτία της ανεπαρκούς αποτελεσματικότητάς τους.
Η λύση σε αυτό το πρόβλημα διευκολύνθηκε με την ανακάλυψη των υποδοχέων ΑΤΙΙ και της πρώτης κατηγορίας φαρμάκων που μπλοκάρουν επιλεκτικά τους υποδοχείς ΑΤ1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ATII γίνονται αντιληπτές μέσω των υποδοχέων AT1: αγγειοσυστολή, έκκριση αλδοστερόνης, αγγειοπιεστίνη, νορεπινεφρίνη, κατακράτηση υγρών, πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων και καρδιομυοκυττάρων, ενεργοποίηση του SAS, καθώς και μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης - σχηματισμός ρενίνης. Οι υποδοχείς AT2 εκτελούν "χρήσιμες" λειτουργίες όπως αγγειοδιαστολή, διαδικασίες επιδιόρθωσης και αναγέννησης, αντιπολλαπλασιαστική δράση, διαφοροποίηση και ανάπτυξη εμβρυϊκών ιστών. Οι κλινικές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων ATII διαμεσολαβούνται μέσω της εξάλειψης των «βλαβερών» επιδράσεων του ATII στο επίπεδο των υποδοχέων AT1, γεγονός που παρέχει πιο πλήρη αποκλεισμό των αρνητικών επιδράσεων του ATII και αύξηση της επίδρασης του ATII στους υποδοχείς AT2 , το οποίο συμπληρώνει τις αγγειοδιασταλτικές και αντιπλαστικές επιδράσεις. Οι αποκλειστές υποδοχέων ATII έχουν συγκεκριμένη επίδραση στο RAAS χωρίς να παρεμβαίνουν στο σύστημα κινίνης. Η έλλειψη επιρροής στη δραστηριότητα του συστήματος κινίνης, αφενός, μειώνει τη σοβαρότητα του ανεπιθύμητες ενέργειες(βήχας, αγγειοοίδημα), αλλά, από την άλλη πλευρά, στερεί τους αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤΙΙ από ένα σημαντικό αντι-ισχαιμικό και αγγειοπροστατευτικό αποτέλεσμα, το οποίο τους διακρίνει από τους αναστολείς του ΜΕΑ. Για το λόγο αυτό, οι ενδείξεις για τη χρήση αναστολέων υποδοχέων ATII στις περισσότερες περιπτώσεις επαναλαμβάνουν τις ενδείξεις για το διορισμό αναστολέων ΜΕΑ, καθιστώντας τους εναλλακτικά φάρμακα.
Παρά την εισαγωγή των αποκλειστών RAAS στην ευρεία πρακτική της θεραπείας της υπέρτασης, τα προβλήματα βελτίωσης των αποτελεσμάτων και της πρόγνωσης παραμένουν. Αυτές περιλαμβάνουν: τη δυνατότητα βελτίωσης του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης στον πληθυσμό, την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της ανθεκτικής υπέρτασης, τη δυνατότητα περαιτέρω μείωσης του κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων.
Η αναζήτηση νέων τρόπων επιρροής στο RAAS συνεχίζεται ενεργά. μελετούνται άλλα συστήματα που αλληλεπιδρούν στενά και αναπτύσσονται φάρμακα με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης, όπως ACE και ουδέτεροι αναστολείς ενδοπεπτιδάσης (NEP), ένζυμα μετατροπής ενδοθηλίνης (EEC) και αναστολείς NEP και αναστολείς ACE / NEP / EPF.
Αναστολείς της βαζοπεπτιδάσης
Εκτός από το γνωστό ACE, οι αγγειοπεπτιδάσες περιλαμβάνουν 2 άλλες μεταλλοπρωτεϊνάσες ψευδαργύρου - νεπριλυσίνη (ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, ΝΕΡ) και ένζυμο μετατροπής ενδοθηλίνης, το οποίο μπορεί επίσης να αποτελέσει στόχο φαρμακολογικών επιδράσεων.
Η νεπριλισίνη είναι ένα ένζυμο που παράγεται από το ενδοθήλιο των αγγείων και εμπλέκεται στην αποδόμηση του νατριουρητικού πεπτιδίου, καθώς και της βραδυκινίνης.
Το νατριουρητικό πεπτιδικό σύστημα αντιπροσωπεύεται από τρεις διαφορετικές ισομορφές: κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (τύπου Α), νατριουρητικό πεπτίδιο του εγκεφάλου (τύπου Β), τα οποία συντίθενται στον κόλπο και το μυοκάρδιο και ενδοθηλιακό πεπτίδιο C, το οποίο από τις βιολογικές τους λειτουργίες είναι ενδογενείς αναστολείς του RAAS και της ενδοθηλίνης 1 (Πίνακας 1). Οι καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις του νατριουρητικού πεπτιδίου συνίστανται σε μείωση της αρτηριακής πίεσης μέσω της επίδρασης στον αγγειακό τόνο και την ισορροπία νερού-ηλεκτρολυτών, καθώς και σε αντιπλαστικές και αντιινωτικές επιδράσεις στα όργανα στόχους. Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα, το νατριουρητικό πεπτιδικό σύστημα εμπλέκεται στη μεταβολική ρύθμιση: οξείδωση λιπιδίων, σχηματισμός και διαφοροποίηση λιποκυττάρων, ενεργοποίηση αδιπονεκτίνης, έκκριση ινσουλίνης και ανοχή σε υδατάνθρακες, τα οποία μπορεί να παρέχουν προστασία από την ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου.
Μέχρι σήμερα, έχει γίνει γνωστό ότι η ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων σχετίζεται με δυσρύθμιση του νατριουρητικού πεπτιδικού συστήματος. Έτσι, στην υπέρταση, υπάρχει ανεπάρκεια νατριουρητικού πεπτιδίου, που οδηγεί σε ευαισθησία στο αλάτι και εξασθενημένη φυσιοθεραπεία. στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) στο πλαίσιο της ανεπάρκειας, υπάρχει μια ανωμαλία στη λειτουργία των ορμονών του νατριουρητικού πεπτιδικού συστήματος.
Ως εκ τούτου, για την ενίσχυση του νατριουρητικού πεπτιδικού συστήματος προκειμένου να επιτευχθούν επιπρόσθετα υποτασικά και προστατευτικά καρδιογενή αποτελέσματα, είναι δυνατή η χρήση αναστολέων ΝΕΡ. Η αναστολή της νεπριλυσίνης οδηγεί σε ενίσχυση των νατριουρητικών, διουρητικών και αγγειοδιασταλτικών επιδράσεων του ενδογενούς νατριουρητικού πεπτιδίου και, ως αποτέλεσμα, σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ωστόσο, το NEP εμπλέκεται στην αποδόμηση άλλων αγγειοδραστικών πεπτιδίων, συγκεκριμένα ATI, ATII και ενδοθηλίνη-1. Επομένως, η ισορροπία των επιδράσεων των αναστολέων NEP στον αγγειακό τόνο είναι μεταβλητή και εξαρτάται από τον επιπολασμό των περιοριστικών και διασταλτικών επιδράσεων. Με μακροχρόνια χρήση, η αντιυπερτασική δράση των αναστολέων της νεπριλυσίνης εκφράζεται ασθενώς λόγω της αντισταθμιστικής ενεργοποίησης του σχηματισμού ΑΤΙΙ και ενδοθηλίνης-1.
Από αυτή την άποψη, ο συνδυασμός των επιδράσεων των αναστολέων ΜΕΑ και των αναστολέων ΝΕΡ μπορεί να ενισχύσει σημαντικά τις αιμοδυναμικές και αντιπλαστικές επιδράσεις ως αποτέλεσμα του συμπληρωματικού μηχανισμού δράσης, ο οποίος οδήγησε στη δημιουργία φαρμάκων με διπλό μηχανισμό δράσης, ενωμένο με το όνομα αναστολείς αγγειοπεπτιδάσης (πίνακας 2, σχήμα 1).
Οι γνωστοί αναστολείς των αγγειοπεπτιδάσες χαρακτηρίζονται από ποικίλους βαθμούς επιλεκτικότητας σε NEP / ACE: omapatrilate - 8.9: 0.5; fazidoprilat - 5.1: 9.8; sampatrilate - 8.0: 1.2. Ως αποτέλεσμα, οι αναστολείς της αγγειοπεπτιδάσης έλαβαν πολύ μεγαλύτερες ευκαιρίες για επίτευξη υποτασικού αποτελέσματος ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα του RAAS και το επίπεδο κατακράτησης νατρίου και στην οργανοπροστασία (παλινδρόμηση υπερτροφίας, λευκωματουρία, αγγειακή δυσκαμψία). Το πιο μελετημένο σε κλινικές δοκιμές ήταν το omapatrilate, το οποίο έδειξε υψηλότερη υποτασική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους αναστολείς του ΜΕΑ, και σε ασθενείς με CHF οδήγησε σε αύξηση του κλάσματος εξώθησης και βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα (μελέτες IMPRESS, OVERTURE), αλλά χωρίς πλεονεκτήματα έναντι των αναστολέων ΜΕΑ Το
Ωστόσο, σε μεγάλες κλινικές δοκιμές με χρήση ομαπατριλάτης, βρέθηκε υψηλότερη συχνότητα αγγειοοιδήματος σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ. Είναι γνωστό ότι η συχνότητα εμφάνισης αγγειοοιδήματος κατά τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ είναι από 0,1 έως 0,5% στον πληθυσμό, εκ των οποίων το 20% των περιπτώσεων είναι απειλητικές για τη ζωή, η οποία σχετίζεται με πολλαπλή αύξηση των συγκεντρώσεων της βραδυκινίνης και των μεταβολιτών της. Τα αποτελέσματα μιας μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης OCTAVE (n = 25 302), η οποία σχεδιάστηκε ειδικά για τη μελέτη της συχνότητας του αγγειοοιδήματος, έδειξαν ότι η συχνότητα αυτού παρενέργειαστο πλαίσιο της θεραπείας με ομαπατριλάτη υπερβαίνει εκείνη στην ομάδα εναλαπρίλης - 2,17% έναντι 0,68% (σχετικός κίνδυνος 3,4). Αυτό εξηγείται από την αυξημένη επίδραση στο επίπεδο κινίνης κατά τη διάρκεια συνεργιστικής αναστολής του ACE και του NEP που σχετίζεται με την αναστολή της αμινοπεπτιδάσης Ρ, η οποία εμπλέκεται στην αποδόμηση της βραδυκινίνης.
Ένας νέος διπλός αναστολέας αγγειοπεπτιδάσης που μπλοκάρει το ACE / NEP είναι το ilepatril, το οποίο έχει μεγαλύτερη συγγένεια για το ACE σε σύγκριση με το NEP. Κατά τη μελέτη των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του ilepatril στην επίδραση στη δραστηριότητα του RAAS και του νατριουρητικού πεπτιδίου σε υγιείς εθελοντές, διαπιστώθηκε ότι το φάρμακο εξαρτάται από τη δόση (σε δόσεις των 5 και 25 mg) και σημαντικά (περισσότερο από 88%) καταστέλλει το ΜΕΑ στο πλάσμα του αίματος για διάρκεια μεγαλύτερη από 48 ώρες, ανεξάρτητα από την ευαισθησία στο αλάτι ... Ταυτόχρονα, το φάρμακο αύξησε σημαντικά τη δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος για 48 ώρες και μείωσε το επίπεδο αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν έντονη και παρατεταμένη καταστολή του RAAS, σε αντίθεση με τον αναστολέα ACE της ραμιπρίλης σε δόση 10 mg, η οποία εξηγήθηκε από την πιο σημαντική ιστική επίδραση της ilepatril στο ACE και υψηλότερη συγγένεια για ACE, και συγκρίσιμη βαθμό αποκλεισμού RAAS σε σύγκριση με το συνδυασμό 150 mg ιρβεσαρτάνης + 10 mg ραμιπρίλης. Σε αντίθεση με την επίδραση στο RAAS, η επίδραση του ilepatril στο νατριουρητικό πεπτίδιο εκδηλώθηκε με βραχυπρόθεσμη αύξηση του επιπέδου απέκκρισης του κατά την περίοδο 4-8 ωρών μετά τη λήψη μιας δόσης των 25 mg, γεγονός που υποδηλώνει χαμηλότερη και ασθενέστερη συγγένεια για το NEP και το διακρίνει από το omapatrilat. Επιπλέον, όσον αφορά το επίπεδο απέκκρισης ηλεκτρολυτών, δεν υπάρχει πρόσθετη νατριουρητική δράση σε σύγκριση με τη ραμιπρίλη ή την ιρβεσαρτάνη, το φάρμακο όχι, καθώς και άλλους αναστολείς των αγγειοπεπτιδάσες. Η μέγιστη υποτασική δράση αναπτύσσεται 6-12 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου και η μείωση της μέσης αρτηριακής πίεσης είναι 5 ± 5 και 10 ± 4 mm Hg. σε χαμηλή και υψηλή ευαισθησία σε άλατα, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του, το ilepatril είναι ένα προφάρμακο με ενεργό μεταβολίτη, ο οποίος σχηματίζεται γρήγορα με μέγιστη συγκέντρωση σε 1-1,5 ώρες και αποβάλλεται αργά. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ.
Ένας εναλλακτικός τρόπος για διπλή καταστολή των RAAS και NEP αντιπροσωπεύεται από ένα συνδυασμό αποκλεισμού των υποδοχέων ATII και NEP (Εικ. 2). Σε αντίθεση με τους αναστολείς του ΜΕΑ, οι αναστολείς των υποδοχέων ATII δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της κινίνης, επομένως έχουν πιθανώς χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών αγγειοοιδήματος. Αυτή τη στιγμή υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές φάσης III, το πρώτο φάρμακο - αναστολέας υποδοχέων ATII με επίδραση αναστολής του NEP σε αναλογία 1: 1 - LCZ696. Το συνδυασμένο μόριο φαρμάκου περιέχει βαλσαρτάνη και έναν αναστολέα NEP (AHU377) με τη μορφή προφαρμάκου. Σε μια μεγάλη μελέτη σε ασθενείς με υπέρταση (n = 1328), το LCZ696 σε δόσεις 200-400 mg έδειξε πλεονέκτημα στην υποτασική δράση έναντι της βαλσαρτάνης σε δόσεις 160-320 mg με τη μορφή πρόσθετης μείωσης της αρτηριακής πίεσης κατά 5 /3 και 6/3 mm Hg. ... ... Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του LCZ696 συνοδεύτηκε από μια πιο έντονη μείωση της πίεσης του παλμού: κατά 2,25 και 3,32 mm Hg. αντίστοιχα σε δόσεις των 200 και 400 mg, ο οποίος σήμερα θεωρείται ως θετικός προγνωστικός παράγοντας για την επίδραση στην ακαμψία του αγγειακού τοιχώματος και καρδιαγγειακά αποτελέσματα... Ταυτόχρονα, η μελέτη νευροχημικών βιοδεικτών στο πλαίσιο της θεραπείας με LCZ696 έδειξε αύξηση του επιπέδου νατριουρητικού πεπτιδίου με συγκρίσιμο βαθμό αύξησης του επιπέδου ρενίνης και αλδοστερόνης σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη. Οι ασθενείς με υπέρταση ήταν καλά ανεκτοί και δεν υπήρξαν περιπτώσεις αγγειοοιδήματος. Επί του παρόντος, η μελέτη PARAMOUMT έχει ολοκληρωθεί σε 685 ασθενείς με CHF και ακέραιο κλάσμα εξώθησης. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το LCZ696 μειώνει ταχύτερα και πιο έντονα το επίπεδο του NT-proBNP (το κύριο καταληκτικό σημείο είναι ένας δείκτης της αυξημένης δραστηριότητας του ουρητικού πεπτιδίου του νατρίου και μια κακή πρόγνωση σε CHF) σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη και επίσης μειώνει το μέγεθος του αριστερού κόλπου, που υποδεικνύει παλινδρόμηση της αναδιαμόρφωσής του ... Η μελέτη σε ασθενείς με CHF και μειωμένο κλάσμα εξώθησης συνεχίζεται (η μελέτη PARADIGM-HF).
Αναστολείς του συστήματος ενδοθηλίνης
Το σύστημα ενδοθηλίνης παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου και της τοπικής ροής αίματος. Μεταξύ των τριών γνωστών ισομορφών, η ενδοθηλίνη-1 είναι η πιο δραστική. Εκτός από τα γνωστά αγγειοσυσπαστικά αποτελέσματα, η ενδοθηλίνη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη σύνθεση της εξωκυττάριας μήτρας και επίσης, λόγω άμεσης επίδρασης στον τόνο των νεφρικών αγγείων, συμμετέχει στη ρύθμιση της ομοιόστασης του νερού-ηλεκτρολύτη. Τα αποτελέσματα της ενδοθηλίνης πραγματοποιούνται μέσω αλληλεπίδρασης με συγκεκριμένους υποδοχείς τύπου Α και Β, οι λειτουργίες των οποίων είναι αμοιβαία αντίθετες: η αγγειοσυστολή συμβαίνει μέσω των υποδοχέων τύπου Α και η αγγειοδιαστολή μέσω του τύπου Β. Τα τελευταία χρόνια, έχει αποδειχθεί ότι οι υποδοχείς τύπου Β παίζουν σημαντικό ρόλο στην κάθαρση της ενδοθηλίνης-1, δηλ. όταν αυτοί οι υποδοχείς μπλοκαριστούν, η εξαρτώμενη από τον υποδοχέα κάθαρση της ενδοθηλίνης-1 διαταράσσεται και η συγκέντρωσή της αυξάνεται. Επιπλέον, οι υποδοχείς τύπου Β εμπλέκονται στη ρύθμιση των νεφρικών επιδράσεων της ενδοθηλίνης-1 και στη διατήρηση της ομοιόστασης του νερού-ηλεκτρολύτη, κάτι που είναι σημαντικό.
Επί του παρόντος, ο ρόλος της ενδοθηλίνης έχει αποδειχθεί στην ανάπτυξη πολλών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων. AG, CHS, πνευμονική υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσος; δείχνει μια στενή σχέση μεταξύ των επιπέδων ενδοθηλίνης και του μεταβολικού συνδρόμου, της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της αθηρογένεσης. Από τη δεκαετία του 1990. βρίσκεται σε εξέλιξη μια αναζήτηση ανταγωνιστών υποδοχέων ενδοθηλίνης κατάλληλων για κλινική χρήση. ήδη γνωστά 10 φάρμακα ("centana") με διαφορετικό βαθμό επιλεκτικότητας στους υποδοχείς τύπου Α / Β. Ο πρώτος μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων ενδοθηλίνης - bosentan - σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με υπέρταση έδειξε υποτασική αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη με εκείνη του αναλαπρίλη του αναστολέα του ΜΕΑ. Περαιτέρω μελέτες για την αποτελεσματικότητα της χρήσης ανταγωνιστών ενδοθηλίνης στην υπέρταση έδειξαν την κλινική τους σημασία στη θεραπεία της ανθεκτικής υπέρτασης και με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αυτά τα δεδομένα ελήφθησαν σε δύο μεγάλες κλινικές δοκιμές, το DORADO (n = 379) και το DORADO-AC (n = 849), στις οποίες προστέθηκε darusentan σε τριπλή θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση. Στη μελέτη DORADO, η ανθεκτική υπέρταση συνδυάστηκε με χρόνια νόσοςνεφρών και πρωτεϊνουρίας, ως αποτέλεσμα της προσθήκης darusentan παρατηρήθηκε όχι μόνο σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά και μείωση της απέκκρισης πρωτεΐνης. Η αντιπρωτεϊνουρική επίδραση ανταγωνιστών υποδοχέων ενδοθηλίνης επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια σε μια μελέτη σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που χρησιμοποιούσαν αβοσεντάνη. Ωστόσο, στη μελέτη DORADO-AS, δεν βρέθηκαν πλεονεκτήματα στην πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τα φάρμακα σύγκρισης και το εικονικό φάρμακο, γεγονός που ήταν ο λόγος για τον τερματισμό περαιτέρω μελετών. Επιπλέον, σε 4 μεγάλες μελέτες ανταγωνιστών ενδοθηλίνης (bosentan, darusentan, enrasentan) σε ασθενείς με CHF, ελήφθησαν αντικρουόμενα αποτελέσματα, τα οποία εξηγήθηκαν από την αύξηση της συγκέντρωσης της ενδοθηλίνης-1. Περαιτέρω έρευνα σχετικά με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης έχει ανασταλεί λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με κατακράτηση υγρών (περιφερικό οίδημα, υπερφόρτωση όγκου). Η ανάπτυξη αυτών των επιδράσεων σχετίζεται με την επίδραση ανταγωνιστών ενδοθηλίνης σε υποδοχείς τύπου Β, οι οποίοι άλλαξαν την αναζήτηση φαρμάκων που επηρεάζουν το σύστημα ενδοθηλίνης μέσω άλλων οδών. και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης έχουν επί του παρόντος μόνο μία ένδειξη - τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης.
Λαμβάνοντας υπόψη τη μεγάλη σημασία του συστήματος ενδοθηλίνης στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου, βρίσκεται σε εξέλιξη μια αναζήτηση ενός άλλου μηχανισμού δράσης μέσω της αγγειοπεπτιδάσης - του EEF, που συμμετέχει στο σχηματισμό ενεργής ενδοθηλίνης -1 (Εικ. 3). Ο αποκλεισμός του EE και ο συνδυασμός με την αναστολή του NEP καθιστά δυνατή την αποτελεσματική καταστολή του σχηματισμού ενδοθηλίνης-1 και την ενίσχυση των επιδράσεων του ουρητικού πεπτιδίου του νατρίου. Τα πλεονεκτήματα του διπλού μηχανισμού δράσης είναι, αφενός, στην πρόληψη των μειονεκτημάτων των αναστολέων NEP που σχετίζονται με πιθανή αγγειοσυστολή που προκαλείται από την ενεργοποίηση της ενδοθηλίνης, από την άλλη πλευρά, η νατριουρητική δράση των αναστολέων NEP καθιστά δυνατή την αντιστάθμιση κατακράτηση υγρών που σχετίζεται με μη επιλεκτικό αποκλεισμό των υποδοχέων ενδοθηλίνης. Το Daglutril είναι ένας διπλός αναστολέας των NEP και EE, ο οποίος βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης II. Μελέτες έχουν δείξει έντονα καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα του φαρμάκου λόγω μείωσης της αναδιαμόρφωσης της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων, υποχώρηση της υπερτροφίας και ίνωσης.
Άμεσοι αναστολείς ρενίνης
Είναι γνωστό ότι οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤΙΙ μέσω ενός μηχανισμού ανάδρασης αυξάνουν τη δραστηριότητα της ρενίνης, η οποία είναι ο λόγος για την αποτελεσματικότητα διαφυγής των αποκλειστών RAAS. Το Renin είναι το πρώτο στάδιο του καταρράκτη RAAS. παράγεται από τα εξαγωνικά κύτταρα των νεφρών. Η Ρενίνη, μέσω αγγειοτενσινογόνου, προάγει το σχηματισμό ΑΤΙΙ, αγγειοσυστολή και έκκριση αλδοστερόνης, και επίσης ρυθμίζει τους μηχανισμούς ανάδρασης. Επομένως, η αναστολή της ρενίνης καθιστά δυνατή την επίτευξη περισσότερων πλήρη αποκλεισμόΣυστήματα RAAS. Η αναζήτηση αναστολέων ρενίνης συνεχίζεται από τη δεκαετία του 1970. για μεγάλο χρονικό διάστημα δεν ήταν δυνατή η λήψη από του στόματος μορφής αναστολέων ρενίνης λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς τους στο γαστρεντερικό σωλήνα (λιγότερο από 2%). Ο πρώτος άμεσος αναστολέας ρενίνης κατάλληλος για από του στόματος χορήγηση, η αλισκιρένη, καταγράφηκε το 2007. Η αλισκιρένη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (2,6%), μακρό χρόνο ημίσειας ζωής (24-40 ώρες), και εξωεφρενική οδό αποβολής. Η φαρμακοδυναμική της αλισκιρένης σχετίζεται με μείωση 80% των επιπέδων ΑΤΙΙ. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με υπέρταση, η αλισκιρένη σε δόσεις 150-300 mg / ημέρα οδήγησε σε μείωση του SBP κατά 8,7-13 και 14,1-15,8 mm Hg. αντίστοιχα, και DBP-κατά 7,8-10,3 και 10,3-12,3 mm Hg. ... Η υποτασική δράση της αλισκιρένης παρατηρήθηκε σε διαφορετικές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο, παχυσαρκία. σε σοβαρότητα, ήταν συγκρίσιμο με την επίδραση των αναστολέων του ΜΕΑ, των αναστολέων των υποδοχέων ΑΤΙΙ και παρατηρήθηκε ένα πρόσθετο αποτέλεσμα σε συνδυασμό με βαλσαρτάνη, υδροχλωροθειαζίδη και αμλοδιπίνη. Μια σειρά κλινικών μελετών έχουν δείξει τις οργανοπροστατευτικές επιδράσεις του φαρμάκου: αντιπρωτεϊνική δράση σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (μελέτη AVOID, n = 599), υποχώρηση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με υπέρταση (μελέτη ALLAY, n = 465). Έτσι, στη μελέτη AVOID, μετά από 3 μήνες θεραπείας με λοσαρτάνη σε δόση 100 mg / ημέρα και επίτευξη του επιπέδου στόχου της αρτηριακής πίεσης (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Επιπλέον, μια σειρά κλινικών μελετών αλισκιρένης διεξάγονται στη θεραπεία άλλων καρδιαγγειακών παθήσεων με εκτίμηση της επίδρασης στην πρόγνωση των ασθενών: μελέτες ALOFT (n = 320), ASTRONAUT (n = 1639), ΑΤΜΟΣΦΑΙΡΑ (n = 7000) σε ασθενείς με CHF, η μελέτη ALTITUDE σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, η μελέτη ASPIRE σε ασθενείς με μετα -εμφράγματη αναδιαμόρφωση.
συμπέρασμα
Για την επίλυση των προβλημάτων πρόληψης των καρδιαγγειακών παθήσεων, συνεχίζεται η δημιουργία νέων φαρμάκων με πολύπλοκο πολλαπλό μηχανισμό δράσης, επιτρέποντας έναν πληρέστερο αποκλεισμό του RAAS μέσω ενός καταρράκτη μηχανισμών αιμοδυναμικής και νευροχημικής ρύθμισης. Οι πιθανές επιδράσεις τέτοιων φαρμάκων καθιστούν δυνατή όχι μόνο την παροχή επιπλέον υποτασικής δράσης, αλλά και την επίτευξη ελέγχου της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής υπέρτασης. Φάρμακα με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης παρουσιάζουν πλεονεκτήματα σε μια πιο έντονη οργανοπροστατευτική δράση, η οποία θα αποτρέψει περαιτέρω βλάβες στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η μελέτη των πλεονεκτημάτων των νέων φαρμάκων που εμποδίζουν το RAAS απαιτεί περαιτέρω έρευνα και εκτίμηση της επίδρασής τους στην πρόγνωση ασθενών με υπέρταση και άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις.

Λογοτεχνία
1. Campbell D.J. Αναστολή βαζοπεπτιδάσης: διπλό σπαθί; // Υπέρταση. 2003. Τόμος 41. Σ. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Νέα φάρμακα, διαδικασίες και συσκευές για υπέρταση // Lancet. 2012. Τόμος 380. Σ. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Αναστολείς της βαζοπεπτιδάσης: μια νέα θεραπευτική αντίληψη στην καρδιαγγειακή νόσο; // Κυκλοφορία. 2001. Τόμος 104. Σ. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Αναστολή ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης και σύστημα νατριουρητικού πεπτιδίου: μια εξελισσόμενη στρατηγική στην καρδιαγγειακή θεραπεία // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Σύγκριση αναστολέα αγγειοπεπτιδάσης, ομαπατριλάτης και λισινοπρίλης με την ανοχή και τη νοσηρότητα στην άσκηση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια: τυχαιοποιημένη δοκιμή IMPRESS // Lancet. 2000. Τόμος 356. Σ. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Σύγκριση ομαπατριλάτης και εναλαπρίλης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Κυκλοφορία. 2002. Τόμος 106. Σ. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με αγγειοοίδημα που προκαλείται από αναστολέα ΜΕΑ // Ann. Φαρμακοποιός. 2000. Τόμος 34. Σ. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat και εναλαπρίλη σε ασθενείς με υπέρταση: η δοκιμή Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Υπέρταση. 2004. Τόμος 17.Π. 103-111.
9. Azizi Μ., Bissery Α., Peyrard S. et al. Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του αναστολέα της αγγειοπεπτιδάσης AVE7688 σε ανθρώπους // Clin. Pharmacol. Ther 2006. Τόμος 79. Σ. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του LCZ696, ένας νέος ανασταλτικός παράγοντας της αγγειοτενσίνης που παρεμποδίζει την νεριλσίνη (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Τόμος 50. Σ. 401-414.
11. Ruilope L. M., Dukat A., Buhm M. et al. Μείωση της αρτηριακής πίεσης με το LCZ696, έναν νέο ανασταλτικό αγωγό του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και τη νεπριλυσίνη: μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ενεργή συγκριτική μελέτη // Lancet. 2010. Τόμος 375. Σ. 1255-1266.
12. Solomon S. D., Zile M., Pieske B. et al. Ο αναστολέας της νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτενσίνης LCZ696 σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης: φάση 2 διπλής τυφλής τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής // Lancet. 2012. Τόμος 380 (9851). Σ. 1387-1395.
13. Levin E.R. Ενδοθηλίνες // Ν. Αγγλ. J. Med. 1995. τόμ. 333. Σ. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Ο ρόλος της ενδοθηλίνης-1 στην κλινική υπέρταση: 20 χρόνια μετά // Υπέρταση. 2008. Τόμος 52. Σ. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης: μια θέση στη διαχείριση της βασικής υπέρτασης; // Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2011.0: 1-4. doi: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum Η., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Η επίδραση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων ενδοθηλίνης, του bosentan, στην αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με ουσιαστική υπέρταση. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Τόμος 338. Σ. 784-790.
17. Weber M. A., Black H., Bakris G. et al. Ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία υπέρταση: τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή // Lancet. 2009. Τόμος 374. Σ. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Διαφορετικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας κλινικές και περιπατητικές πιέσεις αίματος: αναφορά δοκιμής υπέρτασης ανθεκτικής στη δαρουσεντάνη // Υπέρταση. 2010. Τόμος 56. Σ. 824-830.
19. Mann J. F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan για εμφανή διαβητική νεφροπάθεια // J. Am. Soc. Νεφρόλ. 2010. Τόμος 21. Σ. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Το ένζυμο μετατροπής ενδοθηλίνης / ουδέτερος αναστολέας ενδοπεπτιδάσης SLV338 εμποδίζει την υπερτασική αναδιαμόρφωση της καρδιάς με τρόπο ανεξάρτητο από την αρτηριακή πίεση // Υπέρταση. 2011. Τόμος 57. Σ. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Καταστολή της αγγειοτενσίνης ΙΙ στον άνθρωπο από θεόρατα ενεργό αναστολέα ρενίνης Αλισκιρένη (SPP100): σύγκριση με εναλαπρίλη // Υπέρταση. 2002. Τόμος 39 (1). Π. Ε1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin και καρδιαγγειακή νόσος: Διαδρομή εξάντλησης ή νέα κατεύθυνση; // World J. Cardiol. 2011. Τόμος 3 (3). Σ. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren και διπλή θεραπεία στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 // N. Engl. J. Med. 2008. Τόμος 358 (23). Σ. 2503-2505.
24. Pouleur A. C., Uno H., Prescott M. F., Desai A. (για τους ALLAY Investigators). Η καταστολή της αλδοστερόνης μεσολαβεί την υποχώρηση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με υπέρταση // Σύστημα J. Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2011. Τόμος 12. Σ. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Η Aliskiren, ένας νέος αναστολέας ρενίνης, είναι νεοπροστατευτική σε ένα μοντέλο προχωρημένης διαβητικής νεφροπάθειας σε αρουραίους // Diabetol. 2007. Τόμος 50. Σ. 2398-2404.