نظام الرينين أنجيوتنسين في تنظيم الضغط الأسموزي. تنشيط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAC)

الألدوستيرون في الإنسان هو الممثل الرئيسي لهرمونات القشرانيات المعدنية المشتقة من الكوليسترول.

نتيجة الجمع بين الطريحة والنقيضة

يتم إجراؤه في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية. يخضع البروجسترون المتكون من الكوليسترول لأكسدة متتابعة في طريقه إلى الألدوستيرون 21 هيدروكسيلاز ، 11-هيدروكسيلاز و 18-هيدروكسيلاز. في النهاية ، يتكون الألدوستيرون.

مخطط تخليق هرمون الستيرويد (مخطط كامل)

تنظيم التوليف والإفراز

تفعيل:

• أنجيوتنسين الثانيأطلق عند تفعيل نظام الرينين أنجيوتنسين ،
• زيادة التركيز أيونات البوتاسيومفي الدم (المرتبط باستقطاب الغشاء ، وفتح قنوات الكالسيوم وتفعيل محلقة الأدينيلات).

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين

1. هناك نقطتان بداية لتفعيل هذا النظام:

• هبوط الضغطفي الشرايين الواردة من الكلى ، والتي يتم تحديدها مستقبلات الضغطخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. يمكن أن يكون السبب في ذلك هو أي انتهاك لتدفق الدم الكلوي - تصلب الشرايين الكلوية ، وزيادة لزوجة الدم ، والجفاف ، وفقدان الدم ، وما إلى ذلك.
• انخفاض في تركيز أيونات الصوديومفي البول الأساسي في الأنابيب البعيدة للكلى ، والتي تحددها المستقبلات التناضحية لخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. يحدث نتيجة لاتباع نظام غذائي خال من الملح ، مع الاستخدام المطول لمدرات البول.

يحافظ الجهاز العصبي الودي على إفراز الرينين (خط الأساس) ، وهو ثابت ومستقل عن تدفق الدم الكلوي.

1. عند تنفيذ إحدى نقطتي الخلية أو كليهما الجهاز المجاور للكبيباتيتم تنشيطها ويتم إفراز الإنزيم منها في بلازما الدم الرينين.
2. يوجد ركيزة للرينين في البلازما - بروتين من جزء α2-globulin مولد الأنجيوتنسين... نتيجة لتحلل البروتين ، يسمى ديكاببتيد أنجيوتنسين أنا... علاوة على ذلك ، أنجيوتنسين الأول بالمشاركة الأنجيوتنسين المحول للإنزيم(ACE) يتحول إلى أنجيوتنسين الثاني.
3. الأهداف الرئيسية للأنجيوتنسين 2 هي الخلايا العضلية الملساء الأوعية الدمويةو القشرة الكبيبيةالغدد الكظرية:

• تحفيز الأوعية الدموية يسبب تشنجها وشفائها ضغط الدم .
• من الغدد الكظرية بعد التحفيز الألدوستيرونتعمل على الأنابيب البعيدة للكلى.

عندما يعمل الألدوستيرون على نبيبات الكلى ، يزداد امتصاصها أيونات Na +بعد تحركات الصوديوم ماء... نتيجة لذلك ، يتم استعادة الضغط في الدورة الدموية ويزداد تركيز أيونات الصوديوم في بلازما الدم ، وبالتالي في البول الأولي ، مما يقلل من نشاط RAAS.

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون

آلية العمل

عصاري خلوي.

الأهداف والتأثيرات

يعمل على الغدد اللعابية والأنابيب البعيدة والقنوات الجامعة للكلى. في الكلى يقوي إعادة امتصاص أيونات الصوديوموفقدان أيونات البوتاسيوم من خلال التأثيرات التالية:

• يزيد من كمية Na + ، K + -ATPase على الغشاء القاعدي للخلايا الظهارية ،
• يحفز تكوين بروتينات الميتوكوندريا وزيادة كمية الطاقة المتراكمة في الخلية لعمل Na +، K + -ATPase ،
• يحفز تكوين قنوات الصوديوم على الغشاء القمي للخلايا الظهارية الكلوية.

علم الأمراض

وظيفة مفرطة

متلازمة كونيس(الألدوستيرونية الأولية) - يحدث مع الأورام الغدية في المنطقة الكبيبية. يتميز بمجموعة من الأعراض: ارتفاع ضغط الدم ، فرط صوديوم الدم ، قلاء.

ثانويفرط الألدوستيرونية - تضخم وفرط نشاط الخلايا المجاورة للكبيبات والإفراز المفرط للرينين والأنجيوتنسين II. هناك ارتفاع في ضغط الدم وظهور الوذمة.

نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) له تأثير خلطي مهم على نظام القلب والأوعية الدموية ويشارك في تنظيم ضغط الدم. الرابط المركزي لـ RAAS هو أنجيوتنسين 2 (AT II) (مخطط 1) ، الذي له تأثير قوي مباشر على تضيق الأوعية بشكل رئيسي على الشرايين وتأثير غير مباشر على الجهاز العصبي المركزي ، وإطلاق الكاتيكولامينات من الغدد الكظرية ويسبب زيادة في OPSS ، ويحفز إفراز الألدوستيرون ويؤدي إلى احتباس السوائل وزيادة (BCC) ، ويحفز إطلاق الكاتيكولامينات (norepinephrine) وغيرها من الهرمونات العصبية من النهايات الودية. يتم تنفيذ تأثير AT II على مستوى ضغط الدم بسبب التأثير على نغمة الأوعية الدموية ، وكذلك من خلال إعادة الهيكلة الهيكلية وإعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية. على وجه الخصوص ، ATII هو أيضًا عامل نمو (أو معدل نمو) لخلايا عضلة القلب وخلايا العضلات الملساء الوعائية.

المخطط 1. هيكل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون

وظائف الأشكال الأخرى للأنجيوتنسين. أنجيوتنسين 1 ليس له أهمية تذكر في نظام RAAS ، لأنه يتحول بسرعة إلى ATP ؛ بالإضافة إلى ذلك ، فإن نشاطه أقل 100 مرة من نشاط ATP. يعمل أنجيوتنسين 3 مثل ATP ، لكن نشاطه الضاغط أضعف بأربع مرات من ATP. يتشكل أنجيوتنسين 1-7 نتيجة تحويل الأنجيوتنسين 1. في الوظيفة ، يختلف اختلافًا كبيرًا عن ATP: فهو لا يسبب تأثيرًا ضاغطًا ، ولكن على العكس من ذلك ، يؤدي إلى انخفاض في ضغط الدم بسبب الإفراز. من ADH ، وتحفيز تخليق البروستاجلاندين ، وبولس ناتري.

RAAS له تأثير تنظيمي على وظائف الكلى. يسبب ATP تشنجًا قويًا في الشريان المحمل وانخفاض الضغط في الشعيرات الدموية في الكبيبة ، وانخفاض في الترشيح في النيفرون. نتيجة لانخفاض الترشيح ، ينخفض ​​امتصاص الصوديوم في النيفرون القريب ، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الصوديوم في الأنابيب البعيدة وتنشيط مستقبلات الصوديوم الحساسة في البقعة الكثيفة في النيفرون. وفقًا لآلية التغذية الراجعة ، يترافق ذلك مع تثبيط إطلاق الرينين وزيادة معدل الترشيح الكبيبي.

يرتبط عمل RAAS بالألدوستيرون ومن خلال آلية التغذية الراجعة. الألدوستيرون هو أهم منظم لحجم السائل خارج الخلية وتوازن البوتاسيوم. ليس للألدوستيرون تأثير مباشر على إفراز الرينين و ATP ، لكن التأثير غير المباشر ممكن من خلال احتباس الصوديوم في الجسم. يشارك ATP والإلكتروليتات في تنظيم إفراز الألدوستيرون ، ويحفز ATP ، ويقلل الصوديوم والبوتاسيوم من تكوينه.

يرتبط توازن المنحل بالكهرباء ارتباطًا وثيقًا بنشاط RAAS. لا يؤثر الصوديوم والبوتاسيوم على نشاط الرينين فحسب ، بل يغيران أيضًا حساسية الأنسجة لـ ATP. في الوقت نفسه ، يلعب الصوديوم دورًا مهمًا في تنظيم نشاط الرينين ، وفي تنظيم إفراز الألدوستيرون ، يكون للبوتاسيوم والصوديوم نفس التأثيرات.

لوحظ التنشيط الفسيولوجي لـ RAAS مع فقدان الصوديوم والسوائل ، وانخفاض كبير في ضغط الدم ، مصحوبًا بانخفاض ضغط الترشيح في الكلى ، وزيادة في النشاط الودي. الجهاز العصبي، وكذلك تحت تأثير العديد من العوامل الخلطية (الفازوبريسين ، الهرمون الأذيني المدر للصوديوم ، الهرمون المضاد لإدرار البول).

خط كامل أمراض القلب والأوعية الدمويةيمكن أن يساهم في التحفيز المرضي لـ RAAS ، على وجه الخصوص ، في ارتفاع ضغط الدم ، وفشل القلب الاحتقاني ، واحتشاء عضلة القلب الحاد.

من المعروف الآن أن RAS لا يعمل فقط في البلازما (وظيفة الغدد الصماء) ، ولكن أيضًا في العديد من الأنسجة (الدماغ وجدار الأوعية الدموية والقلب والكلى والغدد الكظرية والرئتين). يمكن أن تعمل أنظمة الأنسجة هذه بشكل مستقل عن البلازما ، على المستوى الخلوي (تنظيم paracrine). لذلك ، هناك تأثيرات قصيرة المدى لـ ATII ، ناتجة عن جزءها المنتشر بحرية في الدورة الدموية الجهازية ، وتأخير التأثيرات ، التي يتم تنظيمها من خلال الأنسجة RAS وتؤثر على الآليات الهيكلية والتكيفية لتلف الأعضاء.

إنزيم RAAS الرئيسي هو الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، والذي يضمن تحويل ΑTI إلى ATII. الكمية الرئيسية من ACE موجودة في الدوران الجهازي ، مما يوفر تشكيل ATII المتداول والتأثيرات الجيوديناميكية قصيرة المدى. يمكن إجراء تحويل AT إلى ATII في الأنسجة ليس فقط بمساعدة ACE ، ولكن أيضًا مع الإنزيمات الأخرى (chymases ، endoperoxides ، cathepsin G ، إلخ) ؛ يعتقدون أنهم يلعبون دورًا رائدًا في عمل الأنسجة RAS وتطوير التأثيرات طويلة المدى لنمذجة وظيفة وهيكل الأعضاء المستهدفة.

إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مطابق لإنزيم كينيناز 2 ، الذي يشارك في تحلل البراديكينين. براديكينين هو موسع وعائي قوي يشارك في تنظيم دوران الأوعية الدقيقة ونقل الأيونات. يتمتع براديكينين بعمر قصير جدًا وهو موجود في مجرى الدم (الأنسجة) بتركيزات منخفضة ؛ لذلك ، فإنه يمارس تأثيره كهرمون محلي (باراكرين). يعزز براديكينين زيادة في الكالسيوم 2 + داخل الخلايا ، وهو عامل مساعد لأكسيد النيتروجين المتضمن في تكوين عامل ارتخاء البطانة (أكسيد النيتريك أو NO). عامل ارتخاء البطانة ، الذي يمنع تقلص العضلات الوعائية وتكدس الصفائح الدموية ، هو أيضًا مثبط للانقسام وتكاثر العضلات الملساء الوعائية ، مما يوفر تأثيرًا مضادًا للتطور. كما يحفز براديكينين تخليق البطانة الوعائية لـ PGE2 و PGI2 (البروستاسكلين) ، وموسعات الأوعية القوية والعوامل المضادة للصفيحات الدموية.

وبالتالي ، فإن البراديكينين ونظام الكينين بأكمله يتعارض مع RAAS. يحتمل أن يؤدي منع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى زيادة مستوى الأقارب في أنسجة القلب وجدار الأوعية الدموية ، مما يوفر تأثيرات مضادة للتكاثر ، ومضادة للإقفار ، ومضادات الفيروسات ، ومضادة للصفيحات. يساهم الكينين في زيادة تدفق الدم وإدرار البول وإدرار البول دون حدوث تغيير كبير في معدل الترشيح الكبيبي. PG E2 و PGI2 لهما أيضًا تأثيرات مدر للبول ومدر للبول وتزيد من تدفق الدم الكلوي.

جدول المحتويات "هرمونات الكلى. هرمونات القلب. هرمونات الأوعية الدموية. الهرمونات تحت الضغط. إفراز الهرمونات في حالة تلف الأنسجة.":
1. هرمونات الكلى. الوظائف التنظيمية لهرمونات الكلى.
2. الكالسيتريول. التوليف وإفراز الكالسيتريول. التأثيرات الفسيولوجية للكالسيتريول. كالبايندينز. الكساح.
3. رينين. نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. تكوين الرينين والوظائف الرئيسية لنظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون.
4. هرمونات القلب. الهرمون الأذيني المدر للصوديوم. أتريوببتيد. ريلاكسين.
5. هرمونات الأوعية الدموية. الهرمونات البطانية. البطانة. الوظيفة التنظيمية للهرمونات البطانية الوعائية. عامل فرط الاستقطاب البطاني.
6. الإجهاد. هرمونات التوتر. متلازمة التكيف العام. الدعم الهرموني لمتلازمة التكيف العامة ، أو الإجهاد.
7. إطلاق الهرمونات في حالة تلف الأنسجة. تجديد. تعويضات. التنظيم الهرموني للتفاعلات التعويضية المحلية.

رينين. نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. تكوين الرينين والوظائف الرئيسية لنظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون.

رينينتتشكل على شكل رورينين وتُفرز في الجهاز المجاور للكبيبات (YUGA)(من الكلمات اللاتينية juxta - about ، glomerulus - glomerulus) للكليتين بواسطة الخلايا العضلية الظهارية من شريان الكبيبة ، المسماة مجاور الكبيبات (UGC)... يظهر هيكل YUGA في الشكل. 6.27. في YUGA ، بالإضافة إلى JGC ، يتم أيضًا تضمين جزء النبيب البعيد من النيفرون المجاور للشرايين ، والتي تشكل ظهارة متعددة الطبقات هنا بقعة كثيفة - بقعة كثيفة. يتم تنظيم إفراز الرينين في SGC من خلال أربعة تأثيرات رئيسية. أولاً ، حجم ضغط الدم في الشريان الحالب ، أي درجة تمدده. ينشط النقص في التمدد ، ويزيد من إفراز الرينين. ثانيًا ، يعتمد تنظيم إفراز الرينين على تركيز الصوديوم في النبيبات البولية ، التي تدركها البقعة الكثيفة ، وهي نوع من مستقبلات الصوديوم. كلما زاد الصوديوم في بول النبيبات البعيدة ، ارتفع مستوى إفراز الرينين. ثالثًا ، يتم تنظيم إفراز الرينين عن طريق الأعصاب المتعاطفة ، التي تنتهي فروعها في JGC ، يحفز وسيط النوربينفرين من خلال مستقبلات بيتا الأدرينالية إفراز الرينين. رابعًا ، يتم تنظيم إفراز الرينين وفقًا لآلية التغذية الراجعة السلبية ، والتي يتم تضمينها في مستوى الدم للمكونات الأخرى للنظام - أنجيوتنسين والألدوستيرون ، وكذلك آثارهما - محتوى الصوديوم والبوتاسيوم في الدم وضغط الدم وتركيز البروستاجلاندين في الكلى تشكلت تحت تأثير أنجيوتنسين.

أرز. 6.27. رسم تخطيطي للجهاز المجاور للكبيبات في الكلىبما في ذلك الخلايا المجاورة للكبيبات لجدار الشريان الوارد وخلايا البقعة الكثيفة لجدار النبيبات البعيدة وخلايا ميسانجيل. المكان الرئيسي لإنتاج الرينين هو الخلايا المجاورة للكبيبات في الشريان الكبيبي.

بالإضافة إلى تكوين الكلى الرينينيحدث في بطانة الأوعية الدموية للعديد من الأنسجة ، عضلة القلب ، الدماغ ، الغدد اللعابية, المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية.

يفرز في الرينين في الدميتسبب في انقسام البلازما alpha-globulin - angiotensinogen ، الذي يتشكل في الكبد. في هذه الحالة ، يتشكل أنجيوتنسين -1 غير النشط ديكاببتيد في الدم (الشكل 6.1-8) ، والذي يتعرض في أوعية الكلى والرئتين والأنسجة الأخرى لعمل إنزيم محوّل (كربوكسي كاتيبسين ، كينيناز -2 ) ، الذي ينشق أنجيوتنسين 1اثنين من الأحماض الأمينية. الثماني الببتيد الناتج أنجيوتنسين الثانيله عدد كبير من التأثيرات الفسيولوجية المختلفة ، بما في ذلك تحفيز القشرة الكظرية الكظرية ، وإفراز الألدوستيرون، مما أعطى سببًا لاستدعاء هذا نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون.

أرز. 6.28 تفعيل إفراز الرينين وتكوين أنجيوتنسين 2 في الدم.يتم عرض ثلاثة أنواع من المحفزات لإفراز الرينين بواسطة خلايا الكلى المجاورة للكبيبات: انخفاض في ضغط الدم في الشريان الكبيبي ، وزيادة النشاط الودي ، وتأثير البقعة الكثيفة الناتجة عن التغيرات في مستويات الصوديوم. تحت تأثير إنزيم الرينين ، فإن ديكاببتيد ، أنجيوتنسين -1 ، ينشق من جزيء بروتين مولد الأنجيوتنسين. يتعرض هذا الببتيد إلى إنزيم محول (IF) كربوكسيلاز ثنائي الببتيد من الخلايا البطانية الوعائية للرئتين والكلى وما إلى ذلك ، والذي يشق اثنين من الأحماض الأمينية. أوكتاببتيد الناتج هو أنجيوتنسين II.

أنجيوتنسين 2بالإضافة إلى تحفيز إنتاج الألدوستيرون ، فإن له التأثيرات التالية:

يسبب تضيق الأوعية الدموية الشرياني.
ينشط الجهاز العصبي السمبثاوي على مستوى المراكز ويعزز تخليق وإطلاق النوربينفرين في المشابك ،
يزيد انقباض عضلة القلب ،
يزيد من امتصاص الصوديوم ويضعف الترشيح الكبيبي في الكلى ،
يساهم في تكوين الشعور بالعطش وشرب السلوك.

هكذا، نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرونيشارك في تنظيم الدورة الدموية الجهازية والكلوية ، وتدوير حجم الدم ، وأيض الماء والملح والسلوك.

والتي تتكون في خلايا خاصة من الجهاز المجاور للكبيبات في الكلى (JHA). يتم تحفيز إفراز الرينين عن طريق انخفاض حجم الدم المنتشر ، وانخفاض ضغط الدم ، ومناهضات ب 2 ، والبروستاجلاندين إي 2 ، وأنا 2 ، وأيونات البوتاسيوم. تؤدي زيادة نشاط الرينين في الدم إلى تكوين أنجيوتنسين 1 - وهو ببتيد مكون من 10 أحماض أمينية ، والذي ينشطر من مولد الأنجيوتنسين. أنجيوتنسين 1 تحت تأثير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) في الرئتين وفي بلازما الدم يتحول إلى أنجيوتنسين ثانيًا.

يسبب تخليق هرمون الألدوستيرون في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية. يدخل الألدوستيرون إلى مجرى الدم ، وينتقل إلى الكلى ويعمل من خلال مستقبلاته على الأنابيب البعيدة في النخاع الكلوي. التأثير البيولوجي الكلي للألدوستيرون هو الاحتفاظ بكلوريد الصوديوم والماء. نتيجة لذلك ، يتم استعادة حجم السائل المنتشر في الدورة الدموية ، بما في ذلك زيادة تدفق الدم الكلوي. هذا يغلق حلقة التغذية الراجعة السلبية ويتوقف تخليق الرينين. بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب الألدوستيرون في فقد البول للـ Mg 2+، K +، H + ، وعادة ما يحافظ هذا النظام على ضغط الدم (الشكل 25).

أرز. 25. نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستريك

الألدوستيرون الزائد - الألدوستيرونية , أساسي وثانوي. يمكن أن يكون سبب الألدوستيرونية الأولية هو تضخم المنطقة الكبيبية الكظرية ، علم أمراض الغدد الصماء ، الورم (الألدوستيرونوما). لوحظ الألدوستيرونية الثانوية في أمراض الكبد (الألدوستيرون لا يجعله غير ضار ولا يفرز) ، أو في الأمراض من نظام القلب والأوعية الدمويةمما يؤدي إلى تدهور تدفق الدم إلى الكلى.

والنتيجة هي نفسها - ارتفاع ضغط الدم ، وفي العملية المزمنة ، يتسبب الألدوستيرون في تكاثر وتضخم وتليف الأوعية الدموية وعضلة القلب (إعادة تشكيل) ، مما يؤدي إلى قصور القلب المزمن. إذا كان مرتبطًا بزيادة الألدوستيرون ، يتم وصف حاصرات مستقبلات الألدوستيرون. على سبيل المثال ، سبيرونولاكتون ، إبليرينون هي مدرات بول تحافظ على البوتاسيوم ، فهي تعزز إفراز الصوديوم والماء.

نقص الألدوستيرونية - نقص الألدوستيرون ، يحدث في بعض الأمراض. يمكن أن تكون أسباب نقص الألدوستيرونية الأولية هي السل والتهاب المناعة الذاتية للغدد الكظرية ونقائل الورم والانسحاب المفاجئ للستيرويدات. كقاعدة عامة ، هذا هو فشل قشرة الغدة الكظرية بأكملها. يمكن أن يحدث الفشل الحاد بسبب النخر الكبيبي أو النزيف أو العدوى الحادة. قد يكون لدى الأطفال شكل خاطف مع العديد أمراض معدية(الانفلونزا ، التهاب السحايا) ، حيث يموت طفل في يوم واحد.

في حالة عدم كفاية المنطقة الكبيبية ، ينخفض ​​إعادة امتصاص الصوديوم والماء ، ويقل حجم البلازما المتداولة ؛ يزيد إعادة امتصاص K + ، H +. نتيجة لذلك ، ينخفض ​​ضغط الدم بشكل حاد ، التوازن الكهربائيوالتوازن الحمضي القاعدي ، فإن الحالة تهدد الحياة. علاج او معاملة: الوريدالمحاليل الملحية ومنبهات الألدوستيرون (فلودروكورتيزون).

الرابط الرئيسي في RAAS هو أنجيوتنسين 2 ، والذي:

يعمل على المنطقة الكبيبية ويزيد من إفراز الألدوستيرون.

يعمل على الكلى ويسبب احتباس الصوديوم والكلور والماء ؛

يعمل على الخلايا العصبية المتعاطفة ويسبب إطلاق النوربينفرين ، وهو مضيق قوي للأوعية ؛

يسبب تضيق الأوعية - يضيق الأوعية الدموية (عشر مرات أكثر نشاطًا من النوربينفرين) ؛

ينشط الشهية للملح والعطش.

وبالتالي ، فإن هذا النظام يعيد ضغط الدم إلى طبيعته عندما ينخفض. يؤثر الفائض من أنجيوتنسين 2 على القلب ، كما يؤثر الفائض من CA والثرموبوكسانات ، ويؤدي إلى تضخم وتليف عضلة القلب ، ويساهم في ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب المزمن.

مع زيادة ضغط الدم ، تبدأ ثلاثة هرمونات في العمل بشكل أساسي: NP (الببتيدات الناتريوتريك) ، الدوبامين ، الأدرينوميدولين. آثارها معاكسة لتأثيرات الألدوستيرون و AT II. تسبب NPs إفراز Na + ، Cl - ، H 2 O ، توسع الأوعية ، زيادة نفاذية الأوعية الدموية وتقليل تكوين الرينين.

أدرينوميدولينيعمل بنفس طريقة NP: إنه إفراز Na + ، Cl - ، H 2 O ، توسع الأوعية. يتم تصنيع الدوبامين بواسطة الأنابيب القريبة من الكلى ويعمل كهرمون paracrine. آثاره: إفراز Na + و H 2 O. الدوبامين يقلل من تخليق الألدوستيرون ، عمل أنجيوتنسين 2 والألدوستيرون ، يسبب توسع الأوعية وزيادة تدفق الدم الكلوي. تؤدي هذه التأثيرات مجتمعة إلى انخفاض ضغط الدم.

يعتمد مستوى ضغط الدم على العديد من العوامل: عمل القلب ، ونغمة الأوعية المحيطية ومرونتها ، وكذلك حجم تركيبة الإلكتروليت ولزوجة الدم المنتشر. كل هذا يتحكم فيه الجهاز العصبي والخلطي. يرتبط ارتفاع ضغط الدم في عملية المزمن والاستقرار بالتأثيرات (النووية) المتأخرة للهرمونات. في هذه الحالة ، يحدث إعادة تشكيل الأوعية الدموية ، وتضخمها وانتشارها ، وتليف الأوعية الدموية وعضلة القلب.

حاليا ، مثبطات vasopeptidase ACE و endopeptidase المحايدة هي الأدوية الفعالة الخافضة للضغط. يشارك إندوبيبتيداز المحايد في تدمير البراديكينين ، NP ، الأدرينوميدولين. جميع الببتيدات الثلاثة عبارة عن موسعات للأوعية وتخفض ضغط الدم. على سبيل المثال ، تعمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (perindo- ، enalopril) على خفض ضغط الدم عن طريق تقليل تكوين AT II وتأخير تفكك البراديكينين.

تم اكتشاف مثبطات الإندوبيبتيداز المحايد (أوماباتريلات) ، وهما مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإندوببتيداز المحايدة. فهي لا تقلل من تكوين AT II فحسب ، بل تمنع أيضًا انهيار الهرمونات التي تخفض ضغط الدم - الأدرينوميدولين ، NP ، البراديكينين. لا تؤدي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى إيقاف تشغيل RAAS تمامًا. يمكن تحقيق إغلاق أكثر اكتمالا لهذا النظام باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (اللوسارتان ، الإيبروسارتان).

للاقتباس:ليونوفا م. جديد وواعد الأدويةمنع نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون // RMZh. المراجعة الطبية. 2013. رقم 17. ص 886

يعتبر دور نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى هو المسيطر حاليًا. في استمرارية القلب والأوعية الدموية ، يعتبر ارتفاع ضغط الدم من بين عوامل الخطر ، والآلية المرضية الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لتلف نظام القلب والأوعية الدموية هي أنجيوتنسين 2 (ATII). ATII هو أحد المكونات الرئيسية لـ RAAS - المستجيب الذي ينفذ تضيق الأوعية ، واحتباس الصوديوم ، وتنشيط الجهاز العصبي الودي ، وتكاثر الخلايا وتضخمها ، وتطوير الإجهاد التأكسدي والتهاب جدار الأوعية الدموية.

حاليًا ، تم بالفعل تطوير فئتين من الأدوية التي تمنع RAAS وتستخدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII. تختلف التأثيرات الدوائية والسريرية لهذه الفئات. إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هو ببتيداز من مجموعة البروتينات المعدنية للزنك التي تستقلب ATI و AT1-7 والبراديكينين والمادة P والعديد من الببتيدات الأخرى. آلية العمل مثبطات إيسيرتبط بشكل أساسي بالوقاية من تكوين ATII ، والذي يعزز توسع الأوعية ، وبولس ناتري ، ويزيل التأثيرات الالتهابية والتكاثرية وغيرها من تأثيرات ATII. بالإضافة إلى ذلك ، تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحلل البراديكينين وتزيد من مستواه. يعتبر براديكينين موسعًا قويًا للأوعية الدموية ، فهو يقوي التبول اللاإرادي ، والأهم من ذلك ، أن له تأثير وقائي للقلب (يمنع تضخم القلب ، ويقلل من تلف عضلة القلب الإقفاري ، ويحسن إمداد الدم التاجي) وتأثير وقائي للأوعية ، ويحسن وظيفة البطانة. في الوقت نفسه ، فإن ارتفاع مستوى البراديكينين هو سبب تطور الوذمة الوعائية ، والتي تعد واحدة من العيوب الخطيرة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والتي تزيد بشكل كبير من مستوى الأقارب.
لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين دائمًا منع تكوين ATII في الأنسجة تمامًا. لقد ثبت الآن أن الإنزيمات الأخرى غير المرتبطة بالأنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وخاصة endopeptidases ، والتي لا ينطبق عليها عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تشارك أيضًا في تحولها في الأنسجة. نتيجة لذلك ، لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين القضاء تمامًا على تأثيرات ATII ، والتي قد تكون سبب فعاليتها غير الكافية.
تم تسهيل حل هذه المشكلة من خلال اكتشاف مستقبلات ATII والفئة الأولى من الأدوية التي تمنع بشكل انتقائي مستقبلات AT1. تتحقق الآثار الضارة لـ ATII من خلال مستقبلات AT1: تضيق الأوعية ، وإفراز الألدوستيرون ، والفازوبريسين ، والنورادرينالين ، واحتباس السوائل ، وتكاثر خلايا العضلات الملساء وخلايا عضلة القلب ، وتفعيل SAS ، وكذلك آلية ردود الفعل السلبية - تكوين الرينين. تؤدي مستقبلات AT2 وظائف "مفيدة" مثل توسع الأوعية ، وعمليات الإصلاح والتجديد ، والعمل المضاد للتكاثر ، وتمايز وتطور الأنسجة الجنينية. يتم التوسط في التأثيرات السريرية لحاصرات مستقبلات ATII من خلال القضاء على التأثيرات "الضارة" لـ ATII على مستوى مستقبلات AT1 ، مما يوفر منعًا أكثر اكتمالا للتأثيرات الضارة لـ ATII وزيادة تأثير ATII على مستقبلات AT2 ، الذي يكمل تأثيرات توسع الأوعية ومضاد التكاثر. حاصرات مستقبلات ATII لها تأثير محدد على RAAS دون التدخل في نظام kinin. قلة التأثير على نشاط نظام الأقارب ، من ناحية ، يقلل من شدة آثار غير مرغوب فيها(سعال ، وذمة وعائية) ، ولكن ، من ناحية أخرى ، تحرم حاصرات مستقبلات ATII من تأثير مهم مضاد للإقفار ووقائي للأوعية ، مما يميزها عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لهذا السبب ، فإن مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات ATII في معظم الحالات تكرر المؤشرات لتعيين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يجعلها أدوية بديلة.
على الرغم من إدخال حاصرات RAAS في الممارسة الواسعة الانتشار لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، فإن مشاكل تحسين النتائج والتشخيص لا تزال قائمة. وتشمل هذه: إمكانية تحسين التحكم في ضغط الدم لدى السكان ، وفعالية علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم ، وإمكانية الحد من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
البحث عن طرق جديدة للتأثير على RAAS مستمر ؛ يتم دراسة أنظمة أخرى متفاعلة بشكل وثيق ويتم تطوير الأدوية ذات الآليات المتعددة للعمل ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإندوببتيداز المحايدة (NEP) ومثبطات الإنزيم المحول للبطين (EEC) ومثبطات NEP ومثبطات ACE / NEP / EPF.
مثبطات Vasopeptidase
بالإضافة إلى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المعروف ، تشمل vasopeptidases 2 أخرى من البروتينات المعدنية للزنك - neprilysin (endopeptidase المحايد ، NEP) والإنزيم المحول للبطين ، والذي يمكن أن يكون أيضًا أهدافًا للتأثيرات الدوائية.
النبريليسين هو إنزيم تنتجه البطانة الوعائية ويشارك في تحلل الببتيد الناتريوتريك وكذلك البراديكينين.
يتم تمثيل نظام الببتيد الناتريوتريك بثلاثة أشكال مختلفة: الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (النوع A) ، الببتيد المدر للصوديوم في المخ (النوع B) ، والتي يتم تصنيعها في الأذين وعضلة القلب ، والببتيد C البطاني ، والتي من خلال وظائفها البيولوجية مثبطات داخلية من RAAS و endothelin-1 (الجدول 1). تتكون التأثيرات القلبية الوعائية والكلوية من الببتيد الناتريوتريك في انخفاض ضغط الدم من خلال التأثير على قوة الأوعية الدموية وتوازن الماء والكهارل ، وكذلك في التأثيرات المضادة للتكاثر والتليف على الأعضاء المستهدفة. وفقًا لأحدث البيانات ، يشارك نظام الببتيد الناتريوتريك في تنظيم التمثيل الغذائي: أكسدة الدهون ، وتكوين الخلايا الشحمية والتمايز ، وتنشيط الأديبونكتين ، وإفراز الأنسولين وتحمل الكربوهيدرات ، مما قد يوفر الحماية ضد تطور متلازمة التمثيل الغذائي.
حتى الآن ، أصبح من المعروف أن تطور أمراض القلب والأوعية الدموية يرتبط بخلل في نظام الببتيد الناتريوتريك. لذلك ، في ارتفاع ضغط الدم ، هناك نقص في الببتيد الناتريوتريك ، مما يؤدي إلى حساسية الملح وإعاقة التبول. في قصور القلب المزمن (CHF) على خلفية النقص ، هناك خلل في عمل هرمونات نظام الببتيد الناتريوتريك.
لذلك ، لتقوية نظام الببتيد الناتريوتريك من أجل تحقيق تأثيرات قلبية كلوية خافضة للضغط ووقائية إضافية ، من الممكن استخدام مثبطات NEP. يؤدي تثبيط النبريليزين إلى تقوية التأثيرات المدرة للبول والمدر للبول وتوسع الأوعية للببتيد الداخلي المنشأ ، ونتيجة لذلك ، يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. ومع ذلك ، تشارك NEP في تدهور الببتيدات الأخرى النشطة في الأوعية ، ولا سيما ATI و ATII و endothelin-1. لذلك ، فإن توازن تأثيرات مثبطات NEP على نغمة الأوعية الدموية متغير ويعتمد على انتشار التأثيرات المضيقة والمتوسعة. مع الاستخدام المطول ، يتم التعبير عن التأثير الخافض للضغط لمثبطات النبريليزين بشكل ضعيف بسبب التنشيط التعويضي لتشكيل ATII و endothelin-1.
في هذا الصدد ، يمكن أن يؤدي الجمع بين تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات NEP إلى زيادة التأثيرات الديناميكية الدموية ومضادات التكاثر بشكل كبير نتيجة لآلية العمل التكميلية ، مما أدى إلى إنشاء عقاقير بآلية عمل مزدوجة ، متحدًا بالاسم مثبطات فازوبيبتيداز (الجدول 2 ، الشكل 1).
تتميز مثبطات vasopeptidases المعروفة بدرجات متفاوتة من الانتقائية إلى NEP / ACE: omapatrilate - 8.9: 0.5 ؛ فازيدوبريلات - 5.1: 9.8 ؛ سامباتريلات - 8.0: 1.2. نتيجة لذلك ، تلقت مثبطات vasopeptidase فرصًا أكبر بكثير لتحقيق تأثير خافض للضغط بغض النظر عن نشاط RAAS ومستوى احتباس الصوديوم وفي الحماية العضوية (تراجع التضخم ، الزلال ، تصلب الأوعية الدموية). أكثر التجارب السريرية التي تمت دراستها في التجارب السريرية هي omapatrilate ، والذي أظهر فعالية أعلى في خفض ضغط الدم مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وفي المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أدى إلى زيادة في جزء القذف وتحسين النتائج السريرية (دراسات IMPRESS و OVERTURE) ، ولكن دون مزايا مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
ومع ذلك ، في التجارب السريرية الكبيرة باستخدام omapatrilate ، تم العثور على نسبة أعلى من الوذمة الوعائية مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. من المعروف أن نسبة حدوث الوذمة الوعائية عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تتراوح من 0.1 إلى 0.5٪ في السكان ، منها 20٪ حالات مهددة للحياة ، وهو ما يرتبط بزيادة متعددة في تراكيز البراديكينين ومستقلباته. أظهرت نتائج دراسة كبيرة متعددة المراكز OCTAVE (العدد = 25302) ، والتي صممت خصيصًا لدراسة حدوث الوذمة الوعائية ، أن حدوث هذا اعراض جانبيةعلى خلفية العلاج باستخدام omapatrilat يتجاوز ذلك في مجموعة enalapril - 2.17٪ مقابل 0.68٪ (الخطر النسبي 3.4). تم تفسير ذلك من خلال زيادة التأثير على مستوى الكينين أثناء التثبيط التآزري لـ ACE و NEP المرتبط بتثبيط aminopeptidase P ، والذي يشارك في تحلل البراديكينين.
مثبط جديد لل vasopeptidase المزدوج الذي يمنع ACE / NEP هو ilepatril ، الذي لديه تقارب أعلى لـ ACE مقارنة بـ NEP. عند دراسة التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ ilepatril على التأثير على نشاط RAAS والببتيد الناتريوتريك لدى متطوعين أصحاء ، وجد أن الدواء يعتمد على الجرعة (بجرعات 5 و 25 مجم) وبشكل ملحوظ (أكثر من 88٪) يثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. في بلازما الدم لأكثر من 48 ساعة بغض النظر عن حساسية الملح ... في الوقت نفسه ، زاد الدواء بشكل كبير من نشاط الرينين في البلازما لمدة 48 ساعة وخفض مستوى الألدوستيرون. أظهرت هذه النتائج قمعًا واضحًا ومطولًا لـ RAAS ، على عكس مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين راميبريل بجرعة 10 ملغ ، والذي تم تفسيره من خلال تأثير الأنسجة الأكثر أهمية لـ ilepatril على ACE وتقارب أعلى لـ ACE ، و درجة حصار RAAS مقارنة بمزيج من 150 مجم من irbesartan + 10 mg ramipril. على النقيض من التأثير على RAAS ، فإن تأثير ilepatril على الببتيد الناتريوتريك تجلى من خلال زيادة قصيرة المدى في مستوى إفرازه في فترة 4-8 ساعات بعد تناول جرعة 25 مجم ، مما يشير إلى انخفاض وضعيف. تقارب لـ NEP ويميزها عن omapatrilat. علاوة على ذلك ، من حيث مستوى إفراز المنحل بالكهرباء ، لا يوجد عمل إضافي ناتريوتريتيك بالمقارنة مع راميبريل أو إربيسارتان ، فإن الدواء لا يفعل ذلك ، وكذلك مثبطات الببتيدات الأخرى. يتطور الحد الأقصى من التأثير الخافض للضغط بعد 6-12 ساعة من تناول الدواء ، ويبلغ الانخفاض في متوسط ​​ضغط الدم 5 ± 5 و 10 ± 4 مم زئبق. عند حساسية منخفضة وعالية للملح ، على التوالي. وفقًا لخصائص الحرائك الدوائية ، فإن ilepatril هو دواء أولي مع مستقلب نشط ، والذي يتشكل بسرعة بتركيز أقصى يصل بعد 1-1.5 ساعة ويتم التخلص منه ببطء. المرحلة الثالثة من التجارب السريرية جارية حاليًا.
يتم تمثيل طريقة بديلة للقمع المزدوج لـ RAAS و NEP من خلال مجموعة من الحصار المفروض على مستقبلات ATII و NEP (الشكل 2). على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لا تؤثر حاصرات مستقبلات ATII على استقلاب الكينين ، لذا يحتمل أن يكون لديهم مخاطر أقل للإصابة بمضاعفات الوذمة الوعائية. الدواء الأول ، حاصرات مستقبلات ATII مع تأثير تثبيط NEP بنسبة 1: 1 ، يخضع حاليًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية - LCZ696. يحتوي جزيء الدواء المركب على فالسارتان ومثبط NEP (AHU377) في شكل دواء أولي. في دراسة كبيرة أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم (العدد = 1328) ، أظهر LCZ696 بجرعات 200-400 مجم ميزة في التأثير الخافض للضغط على فالسارتان بجرعات 160-320 مجم في شكل انخفاض إضافي في ضغط الدم بمقدار 5 / 3 و 6/3 ملم زئبق ... ... كان التأثير الخافض للضغط لـ LCZ696 مصحوبًا بانخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم النبضي: بمقدار 2.25 و 3.32 ملم زئبق. على التوالي بجرعات 200 و 400 ملغ ، والتي تعتبر حاليًا عامل إنذار إيجابي للتأثير على تصلب جدار الأوعية الدموية و نتائج القلب والأوعية الدموية... في الوقت نفسه ، أظهرت دراسة المؤشرات الحيوية العصبية على خلفية العلاج بـ LCZ696 زيادة في مستوى الببتيد الناتريوتريك مع درجة مماثلة من الزيادة في مستوى الرينين والألدوستيرون مقارنة مع فالسارتان. كان المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم يتحملون بشكل جيد ، ولم تكن هناك حالات وذمة وعائية. حاليًا ، تم الانتهاء من دراسة PARAMOUMT في 685 مريضًا يعانون من قصور القلب الاحتقاني وجزء طرد سليم. أظهرت نتائج الدراسة أن LCZ696 بشكل أسرع وأكثر وضوحا يقلل من مستوى NT-proBNP (نقطة النهاية الأولية هي علامة على زيادة نشاط ببتيد الصوديوم البولي وسوء التشخيص في CHF) بالمقارنة مع فالسارتان ، كما أنه يقلل من الحجم. من الأذين الأيسر ، مما يشير إلى تراجع إعادة تشكيله ... الدراسة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني وانخفاض الكسر القذفي مستمرة (دراسة PARADIGM-HF).
مثبطات نظام الإندوثيلين
يلعب نظام البطانة الداخلية دورًا مهمًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية وتدفق الدم الإقليمي. من بين الأشكال الإسفينية الثلاثة المعروفة ، يعتبر endothelin-1 هو الأكثر نشاطًا. بالإضافة إلى تأثيرات مضيق الأوعية المعروفة ، يحفز الإندوثيلين تكاثر وتوليف المصفوفة خارج الخلية ، وأيضًا ، بسبب التأثير المباشر على نبرة الأوعية الكلوية ، يشارك في تنظيم توازن الماء بالكهرباء. يتم تحقيق تأثيرات الإندوثيلين من خلال التفاعل مع مستقبلات محددة من النوع A و B ، ووظائفهما متعاكسة: يحدث تضيق الأوعية من خلال مستقبلات من النوع A ، وتوسع الأوعية من خلال النوع B. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن المستقبلات من النوع B تلعب دورًا مهمًا في إزالة endothelin-1 ، أي عندما يتم حظر هذه المستقبلات ، يتم تعطيل التخليص المعتمد على المستقبل من endothelin-1 ويزداد تركيزه. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك المستقبلات من النوع B في تنظيم التأثيرات الكلوية للإندوثيلين -1 والحفاظ على توازن الماء بالكهرباء ، وهو أمر مهم.
حاليًا ، تم إثبات دور الإندوثيلين في تطوير عدد من الأمراض ، بما في ذلك. AG ، CHS ، ارتفاع ضغط الشريان الرئوي، فشل كلوي مزمن؛ يظهر علاقة وثيقة بين مستويات البطانة ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والخلل البطاني وتصلب الشرايين. منذ التسعينيات. يجري البحث عن مضادات مستقبلات الإندوثيلين المناسبة للاستخدام السريري ؛ معروفة بالفعل 10 عقاقير ("مئويات") بدرجات متفاوتة من الانتقائية للمستقبلات من النوع A / B. أظهر أول مضاد غير انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين - بوسنتان - في دراسة إكلينيكية للمرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم فعالية خافضة للضغط مماثلة لتلك الموجودة في إنالابريل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهرت دراسات أخرى حول فعالية استخدام مضادات الإندوثيلين في ارتفاع ضغط الدم أهميتها السريرية في علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم والمخاطر القلبية الوعائية العالية. تم الحصول على هذه البيانات في تجربتين سريريتين كبيرتين ، DORADO (ن = 379) و DORADO-AS (ن = 849) ، حيث تمت إضافة darusentan إلى العلاج المركب الثلاثي في ​​المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم. في دراسة DORADO ، تم الجمع بين ارتفاع ضغط الدم المقاوم مرض مزمنالكلى والبروتين ، نتيجة لإضافة darusentan ، لوحظ ليس فقط انخفاض كبير في ضغط الدم ، ولكن أيضًا انخفاض في إفراز البروتين. تم تأكيد التأثير المضاد للبروتين لمضادات مستقبلات الإندوثيلين لاحقًا في دراسة أجريت على مرضى اعتلال الكلية السكري باستخدام أفوسنتان. ومع ذلك ، في دراسة DORADO-AS ، لم يتم العثور على أي مزايا في خفض ضغط الدم الإضافي مقارنة بالأدوية المقارنة والعلاج الوهمي ، وهو سبب إنهاء المزيد من الدراسات. بالإضافة إلى ذلك ، في 4 دراسات كبيرة حول مضادات البطانة (bosentan ، darusentan ، enrasentan) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، تم الحصول على نتائج متضاربة ، والتي تم تفسيرها من خلال زيادة تركيز endothelin-1. تم تعليق المزيد من الأبحاث حول مضادات مستقبلات الإندوثيلين بسبب الآثار الضارة المرتبطة باحتباس السوائل (الوذمة المحيطية ، زيادة الحجم). يرتبط تطور هذه التأثيرات بتأثير مضادات البطانة على مستقبلات النوع B ، مما أدى إلى تغيير البحث عن الأدوية التي تؤثر على نظام البطانة من خلال مسارات أخرى ؛ ومضادات مستقبلات الإندوثيلين لديها حاليًا مؤشر واحد فقط - علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
مع الأخذ في الاعتبار الأهمية الكبيرة لنظام البطانة في تنظيم نغمة الأوعية الدموية ، يجري البحث عن آلية أخرى للعمل من خلال فازوبيبتيداز - EEF ، والذي يشارك في تكوين الإندوثيلين النشط -1 (الشكل 3). إن حجب EE والجمع مع تثبيط NEP يجعل من الممكن بشكل فعال قمع تكوين endothelin-1 وتقوية آثار ببتيد الصوديوم البولي. تتمثل مزايا آلية العمل المزدوجة ، من ناحية ، في منع عيوب مثبطات NEP المرتبطة بتضيق الأوعية المحتمل بوساطة تنشيط البطانة ، ومن ناحية أخرى ، فإن النشاط الناتريوتريك لمثبطات NEP يجعل من الممكن التعويض عن احتباس السوائل المرتبط بالحصار غير الانتقائي لمستقبلات البطانة. Daglutril هو مثبط مزدوج لـ NEP و EE ، وهو في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. وقد أظهرت الدراسات آثارًا واضحة للقلب للدواء بسبب انخفاض إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية ، وانحدار التضخم والتليف.
مثبطات الرينين المباشرة
من المعروف أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII من خلال آلية التغذية الراجعة تزيد من نشاط الرينين ، وهذا هو سبب الهروب من فعالية حاصرات RAAS. الرينين هي المرحلة الأولى من سلسلة RAAS ؛ يتم إنتاجه من قبل الخلايا المجاورة للكبيبات في الكلى. الرينين ، من خلال مولد الأنجيوتنسين ، يعزز تكوين ATII وتضيق الأوعية وإفراز الألدوستيرون ، كما ينظم آليات التغذية الراجعة. لذلك ، فإن تثبيط الرينين يجعل من الممكن تحقيق المزيد حصار كاملأنظمة RAAS. البحث عن مثبطات الرينين مستمر منذ السبعينيات. لفترة طويلة لم يكن من الممكن الحصول على شكل فموي من مثبطات الرينين بسبب قلة توافرها الحيوي في الجهاز الهضمي (أقل من 2٪). تم تسجيل أول مثبط الرينين المباشر المناسب للإعطاء عن طريق الفم ، أليسكيرين ، في عام 2007. يتمتع Aliskiren بتوافر حيوي منخفض (2.6٪) ، وعمر نصفي طويل (24-40 ساعة) ، ومسار للتخلص من خارج الكلية. ترتبط الديناميكيات الدوائية للأليسكيرين بانخفاض بنسبة 80٪ في مستويات ATII. في الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أدى تناول أليسكيرين بجرعات 150-300 ملغ / يوم إلى انخفاض في ضغط الدم بنسبة 8.7-13 و 14.1-15.8 ملم زئبق. على التوالي ، و DBP - بنسبة 7.8-10.3 و 10.3-12.3 ملم زئبق. ... لوحظ التأثير الخافض لضغط الدم من aliskiren في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. في شدته ، كان مشابهًا لتأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات ATII ، ولوحظ تأثير إضافي مع فالسارتان وهيدروكلوروثيازيد وأملوديبين. أظهر عدد من الدراسات السريرية التأثيرات الواقية للأعضاء للدواء: التأثير المضاد للبروتين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري (دراسة AVOID ، ن = 599) ، انحدار تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (دراسة ALLAY ، ن = 465). وهكذا ، في دراسة AVOID ، بعد 3 أشهر من العلاج باستخدام اللوسارتان بجرعة 100 مجم / يوم والوصول إلى ضغط الدم المستهدف (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
بالإضافة إلى ذلك ، يتم إجراء سلسلة من الدراسات السريرية لألسكيرين في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى مع تقييم التأثير على تشخيص المرضى: دراسات ALOFT (العدد = 320) ، ASTRONAUT (العدد = 1639) ، ATMOSPHERE (n) = 7000) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، ودراسة ALTITUDE في المرضى الذين يعانون من داء السكري ومخاطر القلب والأوعية الدموية المرتفعة ، ودراسة ASPIRE في المرضى الذين يعانون من إعادة عرض ما بعد الاحتشاء.
استنتاج
لحل مشاكل الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية ، يستمر إنشاء عقاقير جديدة بآلية عمل متعددة معقدة ، مما يسمح بحصار أكثر اكتمالا لـ RAAS من خلال سلسلة من آليات تنظيم الدورة الدموية والعصبية. إن التأثيرات المحتملة لمثل هذه الأدوية تجعل من الممكن ليس فقط توفير تأثير إضافي خافض للضغط ، ولكن أيضًا لتحقيق السيطرة على ضغط الدم في المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم المقاوم. تُظهر الأدوية ذات آليات العمل المتعددة مزايا في تأثيرها العضوي الواقي بشكل أكثر وضوحًا ، والذي سيمنع حدوث المزيد من الضرر لنظام القلب والأوعية الدموية. تتطلب دراسة مزايا الأدوية الجديدة التي تحجب RAAS مزيدًا من البحث وتقييم تأثيرها على تشخيص المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى.

المؤلفات
1. كامبل دي. تثبيط Vasopeptidase: سيف ذو حدين؟ // ارتفاع ضغط الدم. 2003. المجلد. 41. ص 383-389.
2. Laurent S. ، Schlaich M. ، Esler M. الأدوية الجديدة والإجراءات والأجهزة لارتفاع ضغط الدم // لانسيت. 2012. المجلد. 380. ص 591-600.
3. Corti R.، Burnett JC، Rouleau J.L. وآخرون. مثبطات Vasopeptidase: مفهوم علاجي جديد في أمراض القلب والأوعية الدموية؟ // الدوران. 2001. المجلد. 104. ص 1856-1862.
4. Mangiafico S.، Costello-Boerrigter L.C.، Andersen I.A. وآخرون. تثبيط endopeptidase المحايد ونظام الببتيد الناتريوتريك: استراتيجية متطورة في علاجات القلب والأوعية الدموية // Eur. Heart J. 2012 ، دوى: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L.، Pfeffer M.A.، Stewart D.J. وآخرون. مقارنة بين مثبطات vasopeptidase و omapatrilat و lisinopril على تحمل التمرين والمرض في مرضى قصور القلب: تجربة عشوائية IMPRESS // لانسيت. 2000. المجلد. 356. ص 615-620.
6. باكر إم ، كليف آر إم ، كونستام إم إيه. وآخرون. مقارنة بين omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن: Omapatrilat vs Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. المجلد. 106. ص 920-926.
7. Warner K.K.، Visconti J.A.، Tschampel M.M. حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من وذمة وعائية يسببها مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // آن. فارماكوثر. 2000. المجلد. 34. ص 526-528.
8. Kostis J.B.، Packer M.، Black H.R. وآخرون. Omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: محاكمة Omapatrilat القلب والأوعية الدموية مقابل Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. 2004. المجلد. 17 ص 103-111.
9. عزيزي م ، بيسري أ ، بيرارد س وآخرون. حركية الدواء وديناميكيات الدواء لمثبط فازوبيبتيداز AVE7688 في البشر // كلين. فارماكول. هناك. 2006. المجلد. 79. ص 49-61.
10. جو جيه ، نوي أ ، شاندرا ب وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لـ LCZ696 ، مثبط جديد لمستقبلات الأنجيوتنسين مزدوج التأثير (ARNi) // J. Clin. فارماكول. 2010. المجلد. 50. ص 401-414.
11. Ruilope L.M ، Dukat A. ، Buhm M. et al. تقليل ضغط الدم باستخدام LCZ696 ، مثبط جديد مزدوج التأثير لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 والنيبريليسين: دراسة مقارنة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، // لانسيت. 2010. المجلد. 375. ص 1255-1266.
12. Solomon S. D. ، Zile M. ، Pieske B. et al. مثبط مستقبلات الأنجيوتنسين LCZ696 في قصور القلب مع جزء طرد محفوظ: تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية من المرحلة الثانية // لانسيت. 2012. المجلد. 380 (9851). ص 1387-1395.
13. ليفين إي. Endothelins // N. Engl. جيه ميد. 1995. المجلد. 333. ص 356-363.
14. Dhaun N.، Goddard J.، Kohan D.E. وآخرون. دور endothelin-1 في ارتفاع ضغط الدم السريري: 20 عامًا على // ارتفاع ضغط الدم. 2008. المجلد. 52. ص 452-459.
15. Burnier M. ، مضادات مستقبلات Forni V. Endothelin: مكان في إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2011.0: 1-4. دوى: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H. ، Viskoper R. J. ، Lacourciere Y. et al. تأثير مضادات مستقبلات الإندوثيلين ، بوسنتان ، على ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي. محققو ارتفاع ضغط الدم في بوسنتان // N. Engl. جيه ميد. 1998. المجلد. 338. ص 784-790.
17. ويبر م. ، بلاك هـ. ، بكريس ج. وآخرون. مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين لخفض ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل // لانسيت. 2009. المجلد. 374 ص 1423-1431.
18. Bakris G.L. ، Lindholm L.H. ، Black H.R. وآخرون. نتائج متباينة باستخدام ضغوط الدم في العيادة وضغط الدم المتنقل: تقرير عن تجربة ارتفاع ضغط الدم المقاوم لداروسينتان // ارتفاع ضغط الدم. 2010. المجلد. 56. ص 824-830.
19. مان ج.ف ، جرين د ، جامرسون ك وآخرون. Avosentan لاعتلال الكلية السكري الصريح // J. Am. شركة نفرول. 2010. المجلد. 21. ص 527-535.
20. Kalk P. ، Sharkovska Y. ، Kashina E. et al. يمنع الإنزيم المحول للبطين / مثبط الإندوببتيداز المحايد SLV338 إعادة تشكيل القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم بطريقة مستقلة عن ضغط الدم // ارتفاع ضغط الدم. 2011. المجلد. 57. ص 755-763.
21. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط نظريًا أليسكيرين (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002. المجلد. 39 (1). ص. E1-8.
22. Alreja G. ، Joseph J. Renin وأمراض القلب والأوعية الدموية: مسار مهتر أم اتجاه جديد؟ // العالم J. Cardiol. 2011. المجلد. 3 (3). ص 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren والعلاج المزدوج في داء السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. 2008. المجلد. 358 (23). ص 2503-2505.
24. بولور أ. ، أونو هـ. ، بريسكوت إم إف ، ديساي أ. (لصالح محققي ألاي). يؤدي قمع الألدوستيرون إلى تراجع تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // نظام J.Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2011. المجلد. 12. ص 483-490.
25. Kelly D. J.، Zhang Y.، Moe G. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، هو واقي كلوي في نموذج اعتلال الكلية السكري المتقدم في الفئران // ديابيتول. 2007. المجلد. 50. ص 2398-2404.