Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (ICS) είναι φάρμακα πρώτης γραμμής που χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με βρογχικό άσθμα (ΒΑ). Αποκλείουν αποτελεσματικά τη φλεγμονώδη διαδικασία στους αεραγωγούς και η κλινική εκδήλωση της θετικής επίδρασης του ICS θεωρείται ότι είναι η μείωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων της νόσου και, κατά συνέπεια, η μείωση της ανάγκης για λήψη από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδών (GCS) , βραχείας δράσης β2 -ανταγωνιστές, μείωση του επιπέδου φλεγμονωδών μεσολαβητών στο βρογχοκυψελιδικό υγρό πλύσης, βελτίωση των δεικτών λειτουργίας των πνευμόνων, μείωση της μεταβλητότητας στις διακυμάνσεις τους. Σε αντίθεση με τα συστηματικά κορτικοστεροειδή, τα κορτικοστεροειδή έχουν υψηλή εκλεκτικότητα, έντονη αντιφλεγμονώδη και ελάχιστη ορυκτοκορτικοειδή δράση. Με την οδό εισπνοής χορήγησης φαρμάκων, περίπου 10-30% της ονομαστικής δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες. Το ποσοστό εναπόθεσης εξαρτάται από το μόριο ICS, καθώς και από το σύστημα χορήγησης φαρμάκων στο Αεραγωγούς(μετρημένα αερολύματα ή ξηρή σκόνη), και όταν χρησιμοποιείται ξηρή σκόνη, το ποσοστό των πνευμονικών εναποθέσεων διπλασιάζεται σε σύγκριση με τη χρήση μετρημένων αερολυμάτων, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αποστατών. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του ICS καταπίνεται, απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και μεταβολίζεται γρήγορα στο ήπαρ, γεγονός που παρέχει υψηλό θεραπευτικό δείκτη ICS σε σύγκριση με τα συστηματικά κορτικοστεροειδή

Τα φάρμακα για τοπική εισπνοή περιλαμβάνουν φλουνιζολίδη (ingacort), τριαμκινολόνη ακετονίδη (TAA) (αζμακορτ), διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP) (μπεκοτίδη, μπεκλομέτ) και φάρμακα σύγχρονης γενιάς: βουδεσονίδη (pulmicort, benacort), φλουτικαζόνη προπιονική), momet MF) και ciclesonide. Για εισπνοή, παρασκευάζονται παρασκευάσματα με τη μορφή αερολυμάτων, ξηρής σκόνης με κατάλληλες συσκευές για τη χρήση τους, καθώς και διαλυμάτων ή εναιωρημάτων για χρήση με νεφελοποιητές.

Λόγω του ότι υπάρχουν πολλές συσκευές για εισπνοή ICS, καθώς και λόγω της ανεπαρκούς ικανότητας των ασθενών να χρησιμοποιούν συσκευές εισπνοής, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι η ποσότητα ICS που παραδίδεται στην αναπνευστική οδό με τη μορφή αερολυμάτων ή η ξηρή σκόνη καθορίζεται όχι μόνο από την ονομαστική δόση του GCS, αλλά και από τις χαρακτηριστικές συσκευές χορήγησης φαρμάκων - από τον τύπο της συσκευής εισπνοής, καθώς και από την τεχνική εισπνοής του ασθενούς.

Παρά το γεγονός ότι το ICS έχει τοπική επίδραση στην αναπνευστική οδό, υπάρχουν αντικρουόμενες πληροφορίες σχετικά με την εκδήλωση ανεπιθύμητων συστημικών επιδράσεων (NE) του ICS, από την απουσία τους έως τις έντονες εκδηλώσεις που ενέχουν κίνδυνο για τους ασθενείς, ειδικά για τα παιδιά. Αυτά τα ΝΕ περιλαμβάνουν καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, επιδράσεις στο μεταβολισμό των οστών, μώλωπες και αραίωση του δέρματος και σχηματισμό καταρράκτη.

Οι εκδηλώσεις συστημικών επιδράσεων καθορίζονται κυρίως από τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και εξαρτώνται από τη συνολική ποσότητα GCS που εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία (συστηματική βιοδιαθεσιμότητα, F) και την ποσότητα της κάθαρσης GCS. Με βάση αυτό, μπορεί να υποτεθεί ότι η σοβαρότητα των εκδηλώσεων ορισμένων ΝΕ εξαρτάται όχι μόνο από τη δοσολογία, αλλά επίσης, σε μεγαλύτερο βαθμό, από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμάκων.

Επομένως, ο κύριος παράγοντας που καθορίζει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ICS είναι η επιλεκτικότητα του φαρμάκου σε σχέση με την αναπνευστική οδό - η παρουσία υψηλής τοπικής αντιφλεγμονώδους δραστηριότητας και χαμηλής συστημικής δραστηριότητας (Πίνακας 1).

Στην κλινική πράξη, το ICS διαφέρει ως προς την αξία του θεραπευτικού δείκτη, που είναι η αναλογία μεταξύ της σοβαρότητας των κλινικών (επιθυμητών) επιπτώσεων και των συστημικών (ανεπιθύμητων) επιδράσεων · ως εκ τούτου, με υψηλό θεραπευτικό δείκτη, γίνεται καλύτερη αναλογία αποτελέσματος / κινδύνου Το

Βιοδιαθεσιμότητα

Το ICS απορροφάται γρήγορα στο γαστρεντερικό σωλήνα και στην αναπνευστική οδό. Η απορρόφηση κορτικοστεροειδών από τους πνεύμονες μπορεί να επηρεαστεί από το μέγεθος των εισπνεόμενων σωματιδίων, καθώς σωματίδια μικρότερα από 0,3 mmq εναποτίθενται στις κυψελίδες και απορροφώνται στην πνευμονική κυκλοφορία του αίματος.

Η εισπνοή αερολυμάτων από εισπνευστήρες μετρημένης δόσης μέσω ενός αποστάτη με μεγάλο όγκο (0,75 L - 0,8 L) αυξάνει το ποσοστό παράδοσης του φαρμάκου στην περιφερική αναπνευστική οδό (5,2%). Όταν χρησιμοποιούνται εισπνευστήρες μετρημένης δόσης με αερολύματα ή ξηρή σκόνη GCS μέσω του αποσβεστήρα, του turbuhaler και άλλων συσκευών, μόνο το 10-20% της εισπνεόμενης δόσης εναποτίθεται στην αναπνευστική οδό, ενώ έως και το 90% της δόσης εναποτίθεται σε η στοματοφαρυγγική περιοχή και καταπίνεται. Επιπλέον, αυτό το τμήμα του ICS, απορροφούμενο από το γαστρεντερικό σωλήνα, εισέρχεται στην ηπατική κυκλοφορία του αίματος, όπου το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου (έως και 80% ή περισσότερο) αδρανοποιείται. Το ICS εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών, με εξαίρεση τον ενεργό μεταβολίτη του BDP-μπεκλομεθαζόνη 17-μονοπροπιονική (17-BMP) (περίπου 26%), και μόνο ένα ασήμαντο μέρος (από 23% TAA σε λιγότερο από 1% FP) - με τη μορφή αμετάβλητου φαρμάκου. Επομένως, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (Fora1) του ICS είναι πολύ χαμηλή, είναι πρακτικά μηδενική.

Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι μέρος της δόσης του ICS [περίπου το 20% των ονομαστικά αποδεκτών, και στην περίπτωση του BDP (17 -BMP) - έως 36%], που εισέρχεται στην αναπνευστική οδό και απορροφάται γρήγορα, εισέρχεται στο συστημική κυκλοφορία. Επιπλέον, αυτό το μέρος της δόσης μπορεί να προκαλέσει εξωπνευμονική συστηματική ΝΕ, ειδικά όταν συνταγογραφούνται υψηλές δόσεις ICS, και εδώ ο τύπος εισπνευστήρα με ICS δεν έχει μικρή σημασία, αφού η εισπνοή ξηρής σκόνης βουδεσονίδης μέσω στροβιλοσυλλέκτη αυξάνει την πνευμονική εναπόθεση του φάρμακο 2 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με την εισπνοή από μετρημένα αερολύματα.

Έτσι, ένα υψηλό ποσοστό εναπόθεσης φαρμάκων στους ενδοπνευμονικούς αεραγωγούς δίνει κανονικά τον καλύτερο θεραπευτικό δείκτη για εκείνα τα ICS που έχουν χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση. Αυτό ισχύει, για παράδειγμα, για το BDP, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα λόγω εντερικής απορρόφησης, σε αντίθεση με τη βουδεσονίδη, η οποία έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα κυρίως λόγω πνευμονικής απορρόφησης.

Για ICS με μηδενική βιοδιαθεσιμότητα μετά από από του στόματος δόση (φλουτικαζόνη), η φύση της συσκευής και η τεχνική εισπνοής καθορίζουν μόνο την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αλλά δεν επηρεάζουν τον θεραπευτικό δείκτη.

Επομένως, κατά την αξιολόγηση της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η γενική βιοδιαθεσιμότητα, δηλαδή όχι μόνο η χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα (σχεδόν μηδενική για τη φλουτικαζόνη και 6-13% για τη βουδεσονίδη), αλλά και η βιοδιαθεσιμότητα εισπνοής, οι μέσες τιμές εκ των οποίων κυμαίνεται από 20 (FP) έως 39% (flunisolide) ().

Για ICS με υψηλό κλάσμα βιοδιαθεσιμότητας εισπνοής (βουδεσονίδη, AF, BDP), η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί παρουσία φλεγμονωδών διεργασιών στη βλεννογόνο μεμβράνη του βρογχικού δέντρου. Αυτό διαπιστώθηκε σε μια συγκριτική μελέτη συστημικών επιδράσεων στο επίπεδο μείωσης της κορτιζόλης στο πλάσμα του αίματος μετά από εφάπαξ χορήγηση βουδεσονίδης και BDP σε δόση 2 mg στις 22 ώρες σε υγιείς καπνιστές και μη καπνιστές. Πρέπει να σημειωθεί ότι μετά την εισπνοή βουδεσονίδης, το επίπεδο κορτιζόλης στους καπνιστές ήταν 28% χαμηλότερο από ό, τι στους μη καπνιστές.

Αυτό κατέστησε δυνατό να συμπεράνουμε ότι παρουσία φλεγμονωδών διεργασιών στον βλεννογόνο της αναπνευστικής οδού σε άσθμα και χρόνια αποφρακτική βρογχίτιδα, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των ICS που έχουν πνευμονική απορρόφηση μπορεί να αλλάξει (σε ​​αυτή τη μελέτη, είναι βουδεσονίδη, αλλά όχι BDP, το οποίο έχει εντερική απορρόφηση).

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η φουροϊκή μομεταζόνη (MF), ένα νέο ICS με πολύ υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση και έλλειψη βιοδιαθεσιμότητας. Υπάρχουν διάφορες εκδοχές που εξηγούν αυτό το φαινόμενο. Σύμφωνα με το πρώτο από αυτά, 1 MF από τους πνεύμονες δεν εισέρχεται αμέσως στη συστηματική κυκλοφορία, όπως η βουδεσονίδη, η οποία διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα στην αναπνευστική οδό λόγω του σχηματισμού λιπόφιλων συζυγών με λιπαρά οξέα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο MF έχει μια ιδιαίτερα λιπόφιλη φουροϊκή ομάδα στη θέση C17 του μορίου του φαρμάκου και ως εκ τούτου εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία αργά και σε ποσότητες ανεπαρκείς για προσδιορισμό. Σύμφωνα με τη δεύτερη εκδοχή, το MF μεταβολίζεται γρήγορα στο ήπαρ. Η τρίτη έκδοση λέει: τα συσσωματώματα λακτόζης-ΜΡ προκαλούν χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα λόγω μείωσης του βαθμού διαλυτότητας. Σύμφωνα με την τέταρτη έκδοση, το MF μεταβολίζεται γρήγορα στους πνεύμονες και ως εκ τούτου δεν φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία κατά την εισπνοή. Τέλος, η υπόθεση ότι το MF δεν εισέρχεται στους πνεύμονες δεν επιβεβαιώνεται, καθώς υπάρχουν ενδείξεις υψηλής αποτελεσματικότητας του MF σε δόση 400 μg σε ασθενείς με άσθμα. Επομένως, οι τρεις πρώτες εκδόσεις μπορούν να εξηγήσουν σε κάποιο βαθμό το γεγονός ότι το MF δεν διαθέτει βιοδιαθεσιμότητα, αλλά αυτό το ζήτημα απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Έτσι, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της εισπνοής και της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα. Στη φλουνιζολίδη και τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 60 και 62%, αντίστοιχα, η οποία υπερβαίνει ελαφρώς το άθροισμα της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα και της εισπνοής άλλων ICS.

Πρόσφατα, προτάθηκε ένα νέο φάρμακο ICS - ciclesonide, η βιοδιαθεσιμότητα του οποίου είναι πρακτικά μηδενική. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το ciclesonide είναι ένα προφάρμακο, η συγγένειά του με τους υποδοχείς GCS είναι σχεδόν 8,5 φορές χαμηλότερη από εκείνη της δεξαμεθαζόνης. Ωστόσο, μπαίνοντας στους πνεύμονες, το μόριο του φαρμάκου εκτίθεται στη δράση των ενζύμων (εστεράσες) και περνά στην ενεργό μορφή του (η συγγένεια της δραστικής μορφής του φαρμάκου είναι 12 φορές υψηλότερη από εκείνη της δεξαμεθαζόνης). Από αυτή την άποψη, το ciclesonide στερείται ορισμένων ανεπιθύμητων ανεπιθύμητες ενέργειεςσχετίζεται με την είσοδο του ICS στη συστηματική κυκλοφορία.

Επικοινωνία με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος

Το ICS έχει αρκετά υψηλή σχέση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος (). στη βουδεσονίδη και τη φλουτικαζόνη, αυτή η σχέση είναι ελαφρώς υψηλότερη (88 και 90%) σε σύγκριση με τη φλουνιζολίδη και την τριαμκινολόνη - 80 και 71%, αντίστοιχα. Συνήθως για την εκδήλωση φαρμακολογικής δραστηριότητας φάρμακατο επίπεδο του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος έχει μεγάλη σημασία. Στο σύγχρονο πιο ενεργό ICS - βουδεσονίδη και FP, είναι 12 και 10%, αντίστοιχα, το οποίο είναι ελαφρώς χαμηλότερο από ό, τι στη φλουνιζολίδη και το TAA - 20 και 29%. Αυτά τα δεδομένα μπορεί να υποδεικνύουν ότι στην εκδήλωση της δραστηριότητας της βουδεσονίδης και του FP, εκτός από το επίπεδο του ελεύθερου κλάσματος φαρμάκων, άλλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμάκων παίζουν σημαντικό ρόλο.

Όγκος διανομής

Ο όγκος κατανομής (Vd) του ICS υποδεικνύει τον βαθμό κατανομής εξωπνευμονικού ιστού του φαρμάκου. Ένα μεγάλο Vd δείχνει ότι ένα πιο σημαντικό μέρος του φαρμάκου κατανέμεται στους περιφερειακούς ιστούς. Ωστόσο, ένα μεγάλο Vd δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης υψηλής συστημικής φαρμακολογικής δραστηριότητας του ICS, αφού το τελευταίο εξαρτάται από την ποσότητα του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου ικανό να συνδεθεί με SCR. Στο επίπεδο συγκέντρωσης ισορροπίας, το υψηλότερο Vd, πολλές φορές υψηλότερο από αυτόν τον δείκτη σε άλλα ICS, βρέθηκε στο FP (12,1 L / kg) (). Σε αυτή την περίπτωση, αυτό μπορεί να υποδηλώνει υψηλή λιποφιλικότητα της AF.

Λιποφιλικότητα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ICS σε επίπεδο ιστού καθορίζονται κυρίως από τη λιποφιλικότητά τους, η οποία αποτελεί βασικό συστατικό για την εκδήλωση της επιλεκτικότητας και του χρόνου κατακράτησης φαρμάκων στους ιστούς. Η λιποφιλικότητα αυξάνει τη συγκέντρωση του ICS στην αναπνευστική οδό, επιβραδύνει την απελευθέρωσή τους από τους ιστούς, αυξάνει τη συγγένεια και επιμηκύνει τη σχέση με το SCR, αν και η γραμμή της βέλτιστης λιποφιλίας του ICS δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.

Η λιποφιλικότητα είναι πιο έντονη στην AF, στη συνέχεια στο BDP, η βουδεσονίδη και η TAA και η φλουνιζολίδη είναι υδατοδιαλυτά φάρμακα. Τα εξαιρετικά λιπόφιλα φάρμακα - FP, βουδεσονίδη και BDP - απορροφώνται γρηγορότερα από την αναπνευστική οδό και παραμένουν περισσότερο στους ιστούς της αναπνευστικής οδού σε σύγκριση με τα μη εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή - υδροκορτιζόνη και δεξαμεθαζόνη, τα οποία χορηγούνται με εισπνοή. Αυτό το γεγονός, πιθανώς, εξηγεί τη σχετικά μη ικανοποιητική αντι-ασθματική δραστηριότητα και εκλεκτικότητα της τελευταίας. Η υψηλή επιλεκτικότητα της βουδεσονίδης αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η συγκέντρωσή της στην αναπνευστική οδό 1,5 ώρες μετά την εισπνοή 1,6 mg του φαρμάκου είναι 8 φορές υψηλότερη από ό, τι στο πλάσμα του αίματος και αυτή η αναλογία παραμένει για 1,5-4 ώρες μετά την εισπνοή. Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε μεγάλη κατανομή AF στους πνεύμονες, καθώς 6,5 ώρες μετά τη λήψη 1 mg του φαρμάκου, βρέθηκε υψηλή συγκέντρωση AF στον ιστό του πνεύμονα και χαμηλή στο πλάσμα, σε αναλογία 70: 1 έως 165: 1 Το

Ως εκ τούτου, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι περισσότερο λιπόφιλο ICS μπορεί να εναποτεθεί στον βλεννογόνο της αναπνευστικής οδού με τη μορφή φαρμάκων "microdepo", γεγονός που καθιστά δυνατή την παράταση της τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, καθώς διαρκεί περισσότερο από 5 -8 ώρες για τη διάλυση κρυστάλλων BDP και FP στη βρογχική βλέννα, ενώ η βουδεσονίδη και η φλουνισολίδη, που έχουν ταχεία διαλυτότητα, είναι 6 λεπτά και λιγότερο από 2 λεπτά, αντίστοιχα. Έχει αποδειχθεί ότι η υδατοδιαλυτότητα των κρυστάλλων, η οποία εξασφαλίζει τη διαλυτότητα του GCS στη βρογχική βλέννα, είναι μια σημαντική ιδιότητα στην εκδήλωση τοπικής δραστηριότητας ICS.

Ένα άλλο βασικό συστατικό για την εκδήλωση της αντιφλεγμονώδους δράσης του ICS είναι η ικανότητα των φαρμάκων να παραμένουν στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Μελέτες in vitro που πραγματοποιήθηκαν σε παρασκευάσματα πνευμονικού ιστού έδειξαν ότι η ικανότητα του ICS να συγκρατείται στους ιστούς συσχετίζεται μάλλον με τη λιποφιλικότητα. Είναι υψηλότερο για AF και μπεκλομεθαζόνη από ότι για βουδεσονίδη, φλουνιζολίδη και υδροκορτιζόνη. Ταυτόχρονα, in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βουδεσονίδη και η AF διατηρήθηκαν περισσότερο στον βλεννογόνο της τραχείας των αρουραίων σε σύγκριση με την BDP και η βουδεσονίδη διατηρήθηκε περισσότερο από την AF. Τις πρώτες 2 ώρες μετά τη διασωλήνωση με βουδεσονίδη, AF, BDP και υδροκορτιζόνη, η απελευθέρωση ραδιενεργού σήματος (Ra-tag) από την τραχεία σε βουδεσονίδη ήταν αργή και ανήλθε σε 40% έναντι 80% σε AF και BDP και 100% σε υδροκορτιζόνη. Τις επόμενες 6 ώρες, παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της απελευθέρωσης βουδεσονίδης κατά 25% και BDP κατά 15%, ενώ στην AF δεν υπήρξε περαιτέρω αύξηση στην απελευθέρωση του Ra-tag.

Αυτά τα δεδομένα έρχονται σε αντίθεση με τη γενικά αποδεκτή άποψη ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της λιποφιλίας του ICS και της ικανότητάς τους για επικοινωνία ιστών, καθώς λιγότερη λιπόφιλη βουδεσονίδη διατηρείται περισσότερο από την AF και την BDP. Αυτό το γεγονός θα πρέπει να εξηγηθεί από το γεγονός ότι υπό τη δράση του ακετυλοσυνενζύμου Α και της τριφωσφορικής αδενοσίνης, η υδροξυλομάδα βουδεσονίδης στο άτομο άνθρακα στη θέση 21 (C-21) αντικαθίσταται από έναν εστέρα λιπαρών οξέων, δηλαδή εστεροποίηση της βουδεσονίδης εμφανίζεται με το σχηματισμό συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα. Αυτή η διαδικασία συμβαίνει ενδοκυττάρια στους ιστούς των πνευμόνων και της αναπνευστικής οδού και στα ηπατικά μικροσώματα, όπου έχουν προσδιοριστεί εστέρες λιπαρών οξέων (ελαϊκά, παλμιτικά κ.λπ.). Η σύζευξη της βουδεσονίδης στην αναπνευστική οδό και στους πνεύμονες συμβαίνει γρήγορα, αφού ήδη 20 λεπτά μετά την εφαρμογή του φαρμάκου, το 70-80% του Ra-tag προσδιορίστηκε με τη μορφή συζυγών και το 20-30% με τη μορφή ανέπαφης βουδεσονίδης , ενώ μετά από 24 ώρες προσδιορίστηκαν μόνο 3. 2% των συζυγών του αρχικού επιπέδου σύζευξης και στην ίδια αναλογία ανιχνεύθηκαν στην τραχεία και στους πνεύμονες, γεγονός που υποδηλώνει την απουσία απροσδιόριστων μεταβολιτών. Τα συζυγή βουδεσονίδης έχουν πολύ χαμηλή συγγένεια με το HCR και ως εκ τούτου δεν έχουν φαρμακολογική δράση.

Ενδοκυτταρική σύζευξη βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα μπορεί να συμβεί σε πολλούς τύπους κυττάρων, η βουδεσονίδη μπορεί να συσσωρευτεί σε ανενεργή αλλά αναστρέψιμη μορφή. Οι λιπόφιλες συζυγίες βουδεσονίδης σχηματίζονται στους πνεύμονες στις ίδιες αναλογίες όπως στην τραχεία, υποδεικνύοντας την απουσία μη αναγνωρισμένων μεταβολιτών. Τα συζυγή βουδεσονίδης δεν ανιχνεύονται στο πλάσμα και στους περιφερικούς ιστούς.

Η συζευγμένη βουδεσονίδη υδρολύεται από ενδοκυτταρικές λιπάσες, απελευθερώνοντας σταδιακά τη φαρμακολογικά δραστική βουδεσονίδη, η οποία μπορεί να παρατείνει τον κορεσμό του υποδοχέα και να παρατείνει τη γλυκοκορτικοειδή δράση του φαρμάκου.

Εάν η βουδεσονίδη είναι περίπου 6-8 φορές λιγότερο λιπόφιλη από την FP και, κατά συνέπεια, 40 φορές λιγότερο λιπόφιλη από τη BDP, τότε η λιποφιλικότητα των συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα είναι δέκα φορές υψηλότερη από τη λιποφιλικότητα του άθικτου βουδεσονίδη (Πίνακας 3) από ό, τι εξηγείται τη διάρκεια της παραμονής του στους ιστούς της αναπνευστικής οδού.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η εστεροποίηση λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης οδηγεί σε παράταση της αντιφλεγμονώδους δράσης της. Με την παλμική χορήγηση βουδεσονίδης, παρατηρήθηκε παράταση του φαινομένου GCS, σε αντίθεση με την AF. Ταυτόχρονα, σε μια in vitro μελέτη με συνεχή παρουσία AF, αποδείχθηκε ότι ήταν 6 φορές πιο αποτελεσματική από τη βουδεσονίδη. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι το EP απομακρύνεται πιο εύκολα και γρηγορότερα από τα κύτταρα από ό, τι η πιο συζευγμένη βουδεσονίδη, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση του EP και, κατά συνέπεια, η δραστηριότητά του να μειώνεται κατά περίπου 50 φορές).

Έτσι, μετά από εισπνοή βουδεσονίδης, σχηματίζεται μια «αποθήκη» του ανενεργού φαρμάκου στους αεραγωγούς και τους πνεύμονες με τη μορφή αναστρέψιμων συζυγών με λιπαρά οξέα, τα οποία μπορούν να επιμηκύνουν την αντιφλεγμονώδη δράση του. Αυτό είναι αναμφίβολα μεγάλης σημασίας για τη θεραπεία ασθενών με ΒΑ. Όσον αφορά το BDP, το οποίο είναι πιο λιπόφιλο από το AF (Πίνακας 4), ο χρόνος κατακράτησής του στους ιστούς των αεραγωγών είναι μικρότερος από τον AF και συμπίπτει με αυτόν τον δείκτη στη δεξαμεθαζόνη, η οποία προφανώς είναι αποτέλεσμα της υδρόλυσης του BDP σε 17 BMP και μπεκλομεθαζόνη, η λιποφιλικότητα της τελευταίας και η δεξαμεθαζόνη είναι οι ίδιες. Επιπλέον, σε μια in vitro μελέτη, η διάρκεια της παραμονής του Ra-tag στην τραχεία μετά την εισπνοή του BDP ήταν μεγαλύτερη από ό, τι μετά την αιμάτωσή του, η οποία σχετίζεται με πολύ αργή διάλυση των κρυστάλλων BDP που εναποτίθενται στον αυλό του αναπνευστικού κατά την εισπνοή Το

Η μακροπρόθεσμη φαρμακολογική και θεραπευτική επίδραση του ICS εξηγείται από τη σύνδεση του GCS με τον υποδοχέα και τον σχηματισμό του συμπλόκου GCS + SCR. Αρχικά, η βουδεσονίδη συνδέεται με το HCR πιο αργά από το AF, αλλά γρηγορότερα από τη δεξαμεθαζόνη, ωστόσο, μετά από 4 ώρες, δεν βρέθηκε διαφορά στη συνολική ποσότητα σύνδεσης HCR μεταξύ βουδεσονίδης και AF, ενώ στην δεξαμεθαζόνη ήταν μόνο το 1/3 του δεσμευμένου κλάσμα AF και βουδεσονίδης.

Η διάσταση του υποδοχέα από το σύμπλοκο GCS + SCR ήταν διαφορετική για τη βουδεσονίδη και η FP, η βουδεσονίδη, σε σύγκριση με την FP, διαχωρίζεται γρηγορότερα από το σύμπλοκο. Η διάρκεια του συμπλέγματος βουδεσονίδης + υποδοχέα in vitro είναι 5-6 ώρες, αυτός ο δείκτης είναι χαμηλότερος σε σύγκριση με AF (10 ώρες) και 17-BMP (8 ώρες), αλλά υψηλότερος από ό, τι με τη δεξαμεθαζόνη. Από αυτό προκύπτει ότι οι διαφορές στην τοπική ιστική επικοινωνία της βουδεσονίδης, AF, BDP δεν καθορίζονται σε επίπεδο υποδοχέα και οι διαφορές στον βαθμό μη ειδικής επικοινωνίας του GCS με κυτταρικές και υποκυτταρικές μεμβράνες έχουν κυρίαρχη επίδραση στη διαφορά των δεικτών Το

Όπως φαίνεται παραπάνω (), η AF έχει την υψηλότερη συγγένεια για HCR (περίπου 20 φορές υψηλότερη από εκείνη της δεξαμεθαζόνης, 1,5 φορές υψηλότερη από εκείνη της 17-BMP και 2 φορές υψηλότερη από εκείνη της βουδεσονίδης). Η συγγένεια του ICS για τον υποδοχέα GCS μπορεί επίσης να επηρεαστεί από τη διαμόρφωση του μορίου GCS. Για παράδειγμα, στη βουδεσονίδη, τα ισομερή του δεξιού και λεβογυρικού (22R και 22S) έχουν όχι μόνο διαφορετικές συγγένειες για HCR, αλλά και διαφορετική αντιφλεγμονώδη δράση (Πίνακας 4).

Η συγγένεια του 22R για το SCR είναι περισσότερο από 2 φορές υψηλότερη από εκείνη του 22S και η βουδεσονίδη (22R22S) καταλαμβάνει μια ενδιάμεση θέση σε αυτή τη διαβάθμιση, η συγγένειά του με τον υποδοχέα είναι 7,8 και η δύναμη καταστολής του οιδήματος είναι 9,3 (οι παράμετροι της δεξαμεθαζόνης λαμβάνονται ως 1.0) (Πίνακας 4).

Μεταβολισμός

Το BDP μεταβολίζεται ταχέως, μέσα σε 10 λεπτά, στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός ενεργού μεταβολίτη-17-BMP και δύο ανενεργών-βεκλομεθαζόνης 21-μονοπροπιονικής (21-BMN) και μπεκλομεθαζόνης.

Στους πνεύμονες, λόγω της χαμηλής διαλυτότητας του BDP, που είναι καθοριστικός παράγοντας για το βαθμό σχηματισμού του 17-BMP από το BDP, ο σχηματισμός του ενεργού μεταβολίτη μπορεί να επιβραδυνθεί. Ο μεταβολισμός του 17-BMP στο ήπαρ συμβαίνει 2-3 φορές πιο αργά από, για παράδειγμα, το μεταβολισμό της βουδεσονίδης, ο οποίος μπορεί να είναι ένας περιοριστικός παράγοντας στη μετάβαση του BDP σε 17-BMP.

Το TAA μεταβολίζεται σχηματίζοντας 3 ανενεργούς μεταβολίτες: 6β-τριοξυτριαμκινολόνη ακετονίδη, 21-καρβοξυτριαμκινολόνη ακετονίδη και 21-καρβοξυ-6β-υδροξυτριαμκινολόνη ακετονίδη.

Η φλουνισολίδη σχηματίζει τον κύριο μεταβολίτη - 6β -υδροξυφλουνιζολίδη, η φαρμακολογική δραστηριότητα του οποίου είναι 3 φορές υψηλότερη από εκείνη της υδροκορτιζόνης και έχει Τ1 / 2 4 ωρών.

Το FP απενεργοποιείται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός μερικώς ενεργού μεταβολίτη (1% της δραστηριότητας του FP), του 17β-καρβοξυλικού οξέος.

Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος p450 3A (CYP3A) με τον σχηματισμό 2 κύριων μεταβολιτών: 6β-υδροξυβουδεσονίδη (σχηματίζει και τα δύο ισομερή) και 16β-υδροξυπρεδνιζολόνη (σχηματίζει μόνο 22R). Και οι δύο μεταβολίτες έχουν ασθενή φαρμακολογική δράση.

Φουροϊκή μομεταζόνη (οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του φαρμάκου μελετήθηκαν σε 6 εθελοντές μετά από εισπνοή 1000 μg - 5 εισπνοές ξηρής σκόνης με ραδιοετικέτα): 11% της ραδιοετικέτας στο πλάσμα προσδιορίστηκε μετά από 2,5 ώρες, ο δείκτης αυτός αυξήθηκε σε 29 % μετά από 48 ώρες. 74% και με ούρα 8%, η συνολική ποσότητα έφτασε το 88% μετά από 168 ώρες.

Η κετοκοναζόλη και η σιμετιδίνη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της βουδεσονίδης στο πλάσμα μετά από από του στόματος δόση ως αποτέλεσμα του αποκλεισμού του CYP3A.

Εκκαθάριση και χρόνος ημίσειας ζωής

Το ICS έχει γρήγορη κάθαρση (CL), η τιμή του συμπίπτει περίπου με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος, και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις συστηματικής ΝΕ. Από την άλλη πλευρά, η γρήγορη κάθαρση παρέχει στο ICS υψηλό θεραπευτικό δείκτη. Η κάθαρση του ICS κυμαίνεται από 0,7 l / min (TAA) έως 0,9-1,4 l / min (FP και βουδεσονίδη, στην τελευταία περίπτωση υπάρχει εξάρτηση από τη δόση που λαμβάνεται). Η απόσταση του συστήματος για το 22R είναι 1,4 L / min και για το 22S 1,0 L / min. Η ταχύτερη κάθαρση, που υπερβαίνει τον ρυθμό ηπατικής ροής αίματος, βρέθηκε στο BDP (150 l / h, και σύμφωνα με άλλα δεδομένα - 3,8 l / min, ή 230 l / h) (), γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία εξωηπατικού μεταβολισμού BDP, σε αυτήν την περίπτωση στους πνεύμονες, οδηγώντας στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη 17-BMP. Η απόσταση από το έδαφος του 17 BMP είναι 120 l / h.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής (Τ1 / 2) από το πλάσμα αίματος εξαρτάται από τον όγκο κατανομής και την ποσότητα της συστημικής κάθαρσης και υποδηλώνει αλλαγή στη συγκέντρωση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου. Στο ICS, το T1 / 2 από το πλάσμα αίματος ποικίλλει σημαντικά - από 10 λεπτά (BDP) έως 8-14 ώρες (FP) (). Το T1 / 2 άλλων ICS είναι σχετικά σύντομο - από 1,5 έως 2,8 ώρες (TAA, φλουνιζολίδη και βουδεσονίδη) και 2,7 ώρες σε 17 -BMP. Fluticasone T1 / 2 μετά ενδοφλέβια χορήγησηείναι 7-8 ώρες, ενώ μετά από εισπνοή από τον περιφερειακό θάλαμο, ο αριθμός αυτός είναι 10 ώρες. Υπάρχουν άλλα δεδομένα, για παράδειγμα, εάν το T1 / 2 από το πλάσμα αίματος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 2,7 (1,4-5,4) ώρες, τότε το T1 / 2 από τον περιφερειακό θάλαμο, υπολογιζόμενο σύμφωνα με το τριφασικό μοντέλο, κατά μέσο όρο 14, 4 ώρες (12,5-16,7 ώρες), η οποία σχετίζεται με σχετικά γρήγορη απορρόφηση του φαρμάκου από τους πνεύμονες-T1 / 2 2 (1,6-2,5) ώρες σε σύγκριση με την αργή συστηματική αποβολή του. Το τελευταίο μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευση του φαρμάκου κατά τη μακροχρόνια χρήση του, η οποία εμφανίστηκε μετά από επταήμερη χορήγηση AF μέσω αποσυναρμολογητή σε δόση 1000 μg 2 φορές την ημέρα σε 12 υγιείς εθελοντές στους οποίους η συγκέντρωση Η AF στο πλάσμα του αίματος αυξήθηκε 1,7 φορές σε σύγκριση με τη συγκέντρωση μετά από εφάπαξ δόση 1000 mcg. Η συσσώρευση συνοδεύτηκε από αύξηση της καταστολής των επιπέδων κορτιζόλης στο πλάσμα (95% έναντι 47%).

συμπέρασμα

Η βιοδιαθεσιμότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών εξαρτάται από το μόριο του φαρμάκου, από το σύστημα χορήγησης φαρμάκων στην αναπνευστική οδό, από την τεχνική εισπνοής κ.λπ. Όταν το ICS χορηγείται τοπικά, τα φάρμακα λαμβάνονται από τους αεραγωγούς πολύ καλύτερα, διατηρούνται περισσότερο στους ιστούς της αναπνευστικής οδού και εξασφαλίζεται υψηλή εκλεκτικότητα φαρμάκων, ιδίως η προπιονική φλουτικαζόνη και η βουδεσονίδη, ο καλύτερος λόγος επίδρασης / κινδύνου και ένας υψηλός θεραπευτικός δείκτης των φαρμάκων. Η ενδοκυτταρική εστεροποίηση της βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού οδηγεί σε τοπική κατακράτηση και στο σχηματισμό μιας «αποθήκης» ανενεργού, αλλά αργά αναγεννούμενης ελεύθερης βουδεσονίδης. Επιπλέον, μια μεγάλη ενδοκυτταρική παροχή συζευγμένης βουδεσονίδης και η σταδιακή απελευθέρωση ελεύθερης βουδεσονίδης από τη συζευγμένη μορφή μπορεί να επιμηκύνει τον κορεσμό του υποδοχέα και την αντιφλεγμονώδη δράση της βουδεσονίδης, παρά τη χαμηλότερη συγγένειά της με τον υποδοχέα GCS σε σύγκριση με τη φλουτικαζόνη προπιονική και μπεκλομεθαζόνη μονοπροπιονικό. Μέχρι σήμερα, υπάρχουν σποραδικές πληροφορίες σχετικά με φαρμακοκινητικές μελέτες για μια πολλά υποσχόμενη και εξαιρετικά αποτελεσματική φουροϊκή μομεταζόνη, η οποία, ελλείψει βιοδιαθεσιμότητας όταν χορηγείται με εισπνοή, εμφανίζει υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση σε ασθενείς με άσθμα.

Η μακροχρόνια έκθεση και ο καθυστερημένος κορεσμός του υποδοχέα παρέχουν επέκταση της αντιφλεγμονώδους δράσης της βουδεσονίδης και της φλουτικαζόνης στους αεραγωγούς, η οποία μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για μία μόνο χορήγηση φαρμάκων.

Για ερωτήσεις σχετικά με τη λογοτεχνία, επικοινωνήστε με τη σύνταξη

Λογοτεχνία

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Βιοδιαθεσιμότητα και μεταβολισμός της φουροϊκής μομεταζόνης μετά από χορήγηση από εισπνευστήρες μετρημένης δόσης και ξηρής σκόνης σε υγιείς εθελοντές ανθρώπων // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή: νέες εξελίξεις σχετικές με την ενημέρωση των οδηγιών διαχείρισης του άσθματος // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med 1998; 157: 51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Παράδοση φαρμάκου εισπνοής από επτά διαφορετικές συσκευές διαχωρισμού Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Η συσκευή εισπνοής επηρεάζει την εναπόθεση των πνευμόνων και τη βρογχοδιασταλτική δράση της τερβουταλίνης // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Ποιοι παράγοντες καθορίζουν την αντιφλεγμονώδη δράση και την εκλεκτικότητα των εισπνεόμενων στεροειδών // Eur. Respir. Στροφή μηχανής. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Μπεκλομεθαζόνη διπροπιονάτη: απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητική και μεταβολισμός μετά από ενδοφλέβια, στοματική, ενδορινική και εισπνεόμενη χορήγηση σε άνδρες // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια // Respir. Med. 1997; 91 (Συμπλήρωμα Α): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Κατανομή του εισπνεόμενου προπιονικού fluticason μεταξύ ιστού ανθρώπινου πνεύμονα και ορού in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Οδηγίες για τη διάγνωση και τη διαχείριση του άσθματος. Έκθεση επιτροπής εμπειρογνωμόνων, Νο. 2. Εθνικά ινστιτούτα υγείας, Bethesda, MD. (Έκδοση NIP Αρ. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Διάλυση, σύνδεση ιστών και κινητική δέσμευση υποδοχέα εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Συμπλήρωμα 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Συνδετική κινητική του προπιονικού fluticason με τον ανθρώπινο υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Στεροειδή 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Συγγένεια υποδοχέα, έκφραση πρωτεΐνης και κλινική αποτελεσματικότητα εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: Α 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in astmma Scientific and Practical Review. Οξφόρδη 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Ανοσοπροσδιορισμός 17-, 21-διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης και μεταβολιτών. Στο: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Βιοανάλυση φαρμάκων και μεταβολιτών, Νέα Υόρκη, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Μείωση της εναπόθεσης πνευμονικού αεροζόλ υπό πίεση βουδεσονίδης που προκύπτει από στατική μεταβολή; Σε πλαστικές συσκευές αποστάτη // Παράδοση φαρμάκων στους πνεύμονες. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson Α., Maltson R. Η., Ohlsson D. et al. Παρατεταμένη απελευθέρωση από τον ιστό του αεραγωγού των γλυκοκορτικοειδών βουδεσονυλικής και προπιονικής φλουτικαζόνης σε σύγκριση με τη διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και την υδροκορτιζόνη (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1994; 149: Α 466.
18. Miller-Larsson Α., Maltson R. Η., Hjertberg E. et al. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρού οξέος βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός για παρατεταμένη κατακράτηση τοπικά εφαρμοζόμενου στεροειδούς στον ιστό των αεραγωγών // Φάρμακο. μεταβολισμός. Απόρριψη. 1998; v. 26 Ν 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Συμπλήρωμα 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Η υψηλή δόση είναι πιο αποτελεσματική από τα χαμηλής δόσης εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη φαρμάκων σε ασθενείς με μέτρια σοβαρό άσθμα (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1997; 155: Α 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Φαρμακοκινητική και συστηματικές επιδράσεις της εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Η εναπόθεση της βουδεσονίδης από τον πνεύμονα από το Turbuhaler είναι διπλάσια από αυτή ενός πιεσμένου μετρητή δοσολογίας-εισπνευστήρα p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Καταστολή των επινεφριδίων σε παιδιά με άσθμα που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση προπιονικού fluticason (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1997; 155. Νο. 4 (μέρος 2 από 2 μέρη): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Γαστρεντερική απορρόφηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης και μπεκλομεθαζόνης: έχει κάποια σημαντική συστηματική επίδραση; // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1995; 151 (αρ. 4 μέρος 2): Α 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Αναστρέψιμος σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων βουδεσονίδης, ένα γλυκοκορτικοειδές κατά του άσθματος, σε μικροσώματα ανθρώπινων πνευμόνων και ήπατος // Φάρμακο. Μεταβολικός. Απόρριψη. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Σχέση μεταξύ πνευμονικού ιστού και συγκεντρώσεων πλάσματος αίματος της εισπνεόμενης βουδεσονίδης // Biopharm Drug. Απόρριψη. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Φαρμακολογική σημασία της αναστρέψιμης σύζευξης λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης που έχει σταθεροποιηθεί σε κυτταρική σειρά αρουραίου in vitro // Am. J. Respir. Κύτταρο. Mol ΒίοΙ. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Λιποφιλία και συγγένεια υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: ένα στεροειδές επιτόπου ενεργοποίησης // Prog. Respir. Res. Βασιλεία. Karger. 2001: v. 31; Π. 91-93.

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (ICS)

Αποτελούν την κύρια ομάδα φαρμάκων για την πρόληψη κρίσεων άσθματος.

Το κύριο πλεονέκτημα είναι ένα ισχυρό τοπικό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα χωρίς έντονες συστηματικές επιδράσεις. Όπως κάθε GCS, ενεργούν πρώιμα στάδιαφλεγμονή, διαταράσσοντας την παραγωγή των μεσολαβητών του (αραχιδονικό οξύ, ιντερλευκίνες, συνεργασία Τ - και Β -λεμφοκυττάρων). Τα φάρμακα σταθεροποιούν τις μεμβράνες των ιστιοκυττάρων, αναστέλλουν την απελευθέρωση μεσολαβητών από λευκοκύτταρα, έχουν ισχυρό αντιφλεγμονώδες, αντι-οίδημα, βελτιώνουν τη βλεννογονιδιακή κάθαρση και αποκαθιστούν την ευαισθησία των β-αδρενεργικών υποδοχέων στις κατεχολαμίνες. Μειώστε τη βρογχική υπερκινητικότητα, καταστείλετε την ηωσινοφιλία. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε αρκετά πρώιμο στάδιο της νόσου. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανακούφιση του συνδρόμου στέρησης των συστηματικών κορτικοστεροειδών.

Το πρώτο φάρμακο ήταν διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (μπεκοτίδη, μπεκλομέτ, αλδεκίνη κ.λπ.). Η συνήθης δόσημπεκλομεθαζόνη - 400-800 mcg ημερησίως σε 4 δόσεις, λιγότερο συχνά σε 2 δόσεις (1 αναπνοή - 50 mcg). Πιστεύεται ότι αυτό αντιστοιχεί σε περίπου 15 mg πρεδνιζολόνης ως προς την αποτελεσματικότητα. Σε παιδιά - 100-600 mcg. Σε ήπιο άσθμα, είτε είναι δυνατή η μακροχρόνια χορήγηση σχετικά χαμηλών δόσεων (μπορεί να προκαλέσει ύφεση για 5 χρόνια ή περισσότερο), είτε βραχυπρόθεσμη χορήγηση υψηλών δόσεων. Η μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων πραγματοποιείται με πιο σοβαρή πορεία. Σε αυτή την περίπτωση, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε το φάρμακο πίσω γήπεδομε αυξημένη δόση (200 mcg σε 1 εισπνοή) μπεκλομεθαζόνης. Όταν χρησιμοποιούνται πολύ υψηλές δόσεις ICS, δεν παρατηρείται αναλογική αύξηση του αποτελέσματος.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες (συνήθως, εάν η ημερήσια δόση υπερβαίνει τα 1200 mcg) και είναι κυρίως τοπικής φύσης: στοματοφαρυγγική καντιντίαση, συχνότερα σε ηλικιωμένους (στην περίπτωση αυτή, η νυστατίνη συνταγογραφείται υπογλώσσια 4 φορές την ημέρα, ξέπλυμα με φάρμακα όπως η χλωρεξιδίνη είναι δυνατή), δυσφωνία, προφανώς, λόγω στεροειδούς μυοπάθειας του λάρυγγα (μείωση της δόσης, μείωση του φορτίου ομιλίας), βήχα και ερεθισμό του βλεννογόνου της αναπνευστικής οδού.

Η βεκλομεθαζόνη έχει μια σειρά από νεότερα ανάλογα:

Budesonide ( pulmicort, benacort) - περίπου 2-3 ​​φορές πιο ενεργό από τη μπεκλομεθαζόνη, διεισδύει καλά στα κύτταρα. είναι φάρμακο μακράς δράσης. Η βουδεσονίδη είναι το πιο λιπόφιλο ICS, το οποίο αυξάνει την κατακράτησή του στον βλεννογόνο βλεννογόνο. Όταν χορηγείται με νεφελοποιητή, το φάρμακο μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση με οξεία λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα σε παιδιά (ψευδή κρούστα), συνοδευόμενη επίσης από συμπτώματα ασφυξίας.

Σημειώνεται η ελάχιστη συστηματική απορρόφηση προπιονική φλουτικαζόνη (φλιξοτίδη). Ένα ισχυρό φάρμακο. Λόγω της σχετικής ασφάλειας, είναι δυνατή η συνταγογράφηση έως 2000 mcg ημερησίως, μπορεί να είναι αποτελεσματική σε πιο σοβαρό άσθμα.

Αρχικά, συνταγογραφούνται μεσαίες δόσεις, οι οποίες μπορούν στη συνέχεια να μειωθούν ή να αυξηθούν, ωστόσο, η τρέχουσα τάση είναι προς την αρχική θεραπεία με υψηλές (αποτελεσματικές) δόσεις ICS, ακολουθούμενη από μείωση της συντήρησης. Μειώστε τη δόση κατά 25-50% μετά από τρεις μήνες σταθερής κατάστασης του ασθενούς.

Το ICS δεν ανακουφίζει από την κρίση άσθματος, δεν είναι αποτελεσματικό στην κατάσταση του ασθματικού.Ελλείψει αποτελέσματος, ο ασθενής αρχίζει να αντιμετωπίζεται με συστηματικά κορτικοστεροειδή σύμφωνα με τους γενικούς κανόνες.

Οι ενδείξεις για τη χρήση εισπνεόμενου GCS είναι:

■ Βρογχικό άσθμα. ■ ΧΑΠ μέτριοςκαι σοβαρή πορεία (με σπιρογραφικά επιβεβαιωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία).

Βρογχικό άσθμαΤα εισπνεόμενα στεροειδή είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα οποιασδήποτε ηλικίας και σοβαρότητας της πορείας. Έχουν τα ακόλουθα θεραπευτικά αποτελέσματα: ■ Μειώνουν τη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων της νόσου (η συχνότητα των κρίσεων άσθματος, η ανάγκη για β-αγωνιστές βραχείας δράσης κ.λπ.). ■ βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. ■ βελτίωση της διαπερατότητας των βρόγχων και μείωση της βρογχικής υπερδραστικότητας σε αλλεργιογόνα (πρώιμη και όψιμη ασθματική αντίδραση) και μη ειδικά ερεθιστικά (άσκηση, κρύος αέρας, ρύποι, ισταμίνη, μεθαχολίνη, αδενοσίνη, βραδυκινίνη). ■ πρόληψη παροξύνσεων βρογχικού άσθματος και μείωση της συχνότητας νοσηλείας ασθενών. ■ μείωση της θνησιμότητας του ωτάσματος. ■ αποτρέπουν την ανάπτυξη μη αναστρέψιμων αλλαγών (αναδιαμόρφωση) των αεραγωγών.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή ενδείκνυνται για ασθενείς με μέτριο και σοβαρό βρογχικό άσθμα. Όσο νωρίτερα συνταγογραφούνται, τόσο μεγαλύτερη είναι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας τους. Η ανάγκη χρήσης αυτών των φαρμάκων σε ασθενείς με ήπιο επίμονο άσθμα είναι συζητήσιμη. Τα έγγραφα διεθνούς συναίνεσης σε τέτοιους ασθενείς συνιστούν τη χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών σε χαμηλές δόσεις ή κρομόνες ή αντιλευκοτριενικά φάρμακα. Το πλεονέκτημα των μη στεροειδών φαρμάκων είναι ο ελάχιστος αριθμός παρενεργειών. Προφανώς, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή ενδείκνυνται για ασθενείς με ήπιο άσθμα με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα άλλων φαρμάκων με αντιφλεγμονώδη δράση. Όταν χρησιμοποιείτε εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, είναι απαραίτητο να καθοδηγείτε από τους ακόλουθους κανόνες: ■ Ξεκινήστε τη θεραπεία με αυτά τα φάρμακα με τη μέγιστη δόση (ανάλογα με τη σοβαρότητα του άσθματος), ακολουθούμενη από τη σταδιακή μείωση στο ελάχιστο απαιτούμενο. Παρά τη ραγδαία θετική δυναμική των κλινικών συμπτωμάτων, η βελτίωση της βατότητας των βρόγχων και της βρογχικής υπερδραστικότητας εμφανίζεται πιο αργά. Συνήθως, χρειάζονται τουλάχιστον 3 μήνες για να επιτευχθεί μια διαρκής επίδραση της θεραπείας, μετά την οποία η δόση του φαρμάκου μπορεί να μειωθεί κατά 25%. Η θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή πρέπει να είναι μακροχρόνια (τουλάχιστον 3 μήνες) και τακτική. Combination Συνδυασμός παρατεταμένων (β2-αδρενεργικών αγωνιστών, αντιλευκοτριενικών φαρμάκων ή φαρμάκων θεοφυλλίνης μακράς δράσηςμε στεροειδή εισπνοής, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, η αύξηση της δόσης του τελευταίου είναι ανώτερη. Η χρήση μιας τέτοιας θεραπείας μπορεί να μειώσει τη δόση τοπικών γλυκοκορτικοειδών. Τα τελευταία χρόνια, έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη σταθεροί συνδυασμοί φαρμάκων: AF / σαλμετερόλη, BUD / φορμοτερόλη, τα οποία ενδείκνυνται για σχεδόν βρογχικό άσθμα μέτριας σοβαρότητας και σοβαρής πορείας. Η χρήση εισπνεόμενων στεροειδών σας επιτρέπει να μειώσετε τη δόση των δισκίων γλυκοκορτικοειδών. Έχει διαπιστωθεί ότι 400-600 μg / ημέρα BDP είναι ισοδύναμο με 5-10 mg πρεδνιζολόνης. Πρέπει να θυμόμαστε ότι η κλινική επίδραση εκδηλώνεται σαφώς την 7-10η ημέρα χρήσης εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Με την ταυτόχρονη χρήση τους με δισκία, η δόση του τελευταίου μπορεί να μειωθεί όχι νωρίτερα από αυτήν την περίοδο. ■ Με σταθερή πορεία βρογχικού άσθματος, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται 2 φορές την ημέρα. Η βουδεσονίδη σε ασθενείς με ήπιο και μέτριο βρογχικό άσθμα στη φάση ύφεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία φορά. Με έξαρση, η συχνότητα εισαγωγής αυξάνεται σε 2-4 φορές την ημέρα. Αυτή η τεχνική σας επιτρέπει να επιτύχετε υψηλότερη συμμόρφωση. ■ Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή υψηλής δόσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν αντί για συστηματικά στεροειδή για τη θεραπεία και την πρόληψη των παροξύνσεων του άσθματος.

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

Τα εισπνεόμενα στεροειδή δεν έχουν καμία επίδραση στην προοδευτική μείωση της βρογχικής βατότητας σε ασθενείς με ΧΑΠ. Υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων μπορούν να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και να μειώσουν τη συχνότητα μέτριων έως σοβαρών παροξύνσεων της ΧΑΠ. Οι αιτίες της σχετικής αντοχής στα στεροειδή της φλεγμονής των αεραγωγών στη ΧΑΠ αποτελούν αντικείμενο επιστημονικής έρευνας. Είναι πιθανό ότι οφείλεται στο γεγονός ότι τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τη διάρκεια ζωής των ουδετερόφιλων αναστέλλοντας την απόπτωσή τους. Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν την γλυκοκορτικοειδή αντίσταση είναι ελάχιστα κατανοητοί. Τα τελευταία χρόνια, υπήρξαν αναφορές για μείωση της δραστηριότητας της δεακετυλάσης ιστόνης, η οποία αποτελεί στόχο για τη δράση των στεροειδών, υπό την επίδραση του καπνίσματος και των ελεύθερων ριζών. Αυτό μπορεί να μειώσει την ανασταλτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στη μεταγραφή φλεγμονωδών γονιδίων. Πρόσφατα, έχουν ληφθεί νέα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων φαρμάκων (σαλμετερόλη + FPiformoterol + BUD) σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ. Έχει αποδειχθεί ότι η μακροχρόνια (εντός 1 έτους) χορήγησή τους βελτιώνει τη βρογχική βατότητα, μειώνει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, την ανάγκη για βρογχοδιασταλτικά, τη συχνότητα μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων και επίσης βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών σε σύγκριση με μονοθεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή (β2-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης και εικονικό φάρμακο.

Παρενέργειες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών

Οφαρυγγική καντιντίαση(λιγότερο συχνά - καντιντίαση του οισοφάγου)

Σύμφωνα με διαφορετικούς συγγραφείς, εμφανίζεται στο 5-25% των ασθενών. Εκδηλώνεται ως αίσθηση καψίματος στο στόμα και υπόλευκα εξανθήματα στους βλεννογόνους. Διαπιστώθηκε ότι η ανάπτυξή του είναι ευθέως ανάλογη με τη δόση και τη συχνότητα λήψης εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών.

Πρόληψη της καντιντίασης:

■ ξέπλυμα του στόματος μετά από κάθε εισπνοή.

■ χρήση αποστάτη με αερολύματα μετρημένης δόσης ή συσκευές εισπνοής σκόνης.

Η χρήση εισπνεόμενων στεροειδών σε χαμηλότερες δόσεις και με χαμηλότερη συχνότητα χορήγησης (στη φάση της ύφεσης του βρογχικού άσθματος).

Παρατηρείται στο 30-58% των ασθενών. Εξαρτάται από τη δόση των στεροειδών και τον τύπο της συσκευής δοσολογίας. Προκαλείται από την εναπόθεση του φαρμάκου στον λάρυγγα και την ανάπτυξη στεροειδούς μυοπάθειας των μυών του. Αναπτύσσεται συχνότερα σε άτομα των οποίων το επάγγελμα σχετίζεται με αυξημένο φορτίο φωνής (τραγουδιστές, λέκτορες, δάσκαλοι, εκφωνητές κ.λπ.). Για τη θεραπεία της δυσφωνίας, χρησιμοποιήστε:

■ αντικατάσταση MDI με σκόνη.

■ μείωση της δόσης των εισπνεόμενων στεροειδών (σε φάση ύφεσης).

Ερεθισμός της ανώτερης αναπνευστικής οδού

Εκδηλώνεται με βήχα και βρογχόσπασμο. Συχνά προκαλείται από προωστικά σε MDI. Πρόληψη αυτής της επιπλοκής:

■ η χρήση β2-αγωνιστών ταχείας δράσης πριν από την εισπνοή γλυκοκορτικοειδών.

■ χρήση αποστάτη.

■ αντικατάσταση MDI με σκόνη.

Συστηματικές παρενέργειες εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών

Καταστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων

Εκδηλώνεται με μείωση της έκκρισης ενδογενούς κορτιζόλης. Τυπικά, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια παρατηρείται με τη χρήση υψηλών δόσεων BDP, TAA, FLU, BUD (> 1500 mcg / ημέρα στους ενήλικες και> 400 mcg / ημέρα στα παιδιά) και AF (> 500-750 mcg / ημέρα στους ενήλικες και> 200 mcg / ημέρα στα παιδιά).

Για την πρόληψη της συστηματικής δράσης των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, συνιστάται η χρήση της ελάχιστης απαιτούμενης δόσης τους. Η χρήση αυτών των φαρμάκων πρέπει να συνδυάζεται με β2-αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης, θεοφυλλίνη ή ανταγωνιστές λευκοτριενίου.

Στεροειδής οστεοπενία και οστεοπόρωση

Λίγες μελέτες έχουν δείξει μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας των οστεοβλαστών σε ασθενείς που έλαβαν υψηλές δόσεις εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες δεν έχουν ακόμη αποκτήσει πειστικά στοιχεία για την ανάπτυξη οστεοπόρωσης και καταγμάτων οστών σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν αυτά τα φάρμακα για μεγάλο χρονικό διάστημα (1-6 ετών), κάτι που επιβεβαιώνεται σε πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση. Ταυτόχρονα, σε ορισμένες παρατηρήσεις, βρέθηκε μια σημαντική σχέση μεταξύ της αθροιστικής δόσης εισπνεόμενων στεροειδών και της μείωσης της πυκνότητας των οσφυϊκών σπονδύλων και του ισχίου σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα, ιδιαίτερα στις γυναίκες. Ένας μικρός αριθμός μελετών έχει δείξει μικρότερη επίδραση στον οστικό ιστό του BUD και του AF από τη BDP όταν χρησιμοποιούνται CI που περιέχουν CI.

Έτσι, τα αποτελέσματα των εργασιών που αναφέρονται παραπάνω δεν αποκλείουν πλήρως την πιθανότητα ανάπτυξης οστεοπενικού συνδρόμου σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών για μεγάλο χρονικό διάστημα. Πιθανώς, η ομάδα κινδύνου περιλαμβάνει ηλικιωμένους ασθενείς, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ασθενείς που πάσχουν από ενδοκρινικές παθήσεις (παθολογία του θυρεοειδούς, υπογοναδισμός), έχουν κακές συνήθειες (κάπνισμα, αλκοολισμό) και χαμηλή σωματική δραστηριότητα. Η πρόληψη αυτής της πιθανής παρενέργειας συνιστάται με τη βοήθεια παρασκευασμάτων καλσιτονίνης, αλάτων ασβεστίου (περιεκτικότητα σε Ca + 2 1500 μg / ημέρα) και βιταμίνης D3 (400 IU / ημέρα). Στις γυναίκες, ελλείψει αντενδείξεων, είναι πιθανό ότι μπορεί να συνταγογραφηθεί θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα. Δεν έχει μικρή σημασία η ομαλοποίηση της φυσικής δραστηριότητας και η απόρριψη κακών συνηθειών.

Αιμορραγία δέρματος

Προκαλείται από την αραίωσή του λόγω μείωσης της παραγωγής της βασικής ουσίας από τους ινοβλάστες του δέρματος. Αναπτύσσεται συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις (> 1000 mcg / ημέρα) εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Συχνά συνδυάζεται με μείωση της έκκρισης κορτιζόλης. Αυτή η επιπλοκή, κατά κανόνα, δεν αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα, αλλά μπορεί να είναι ένας δείκτης της συστηματικής επίδρασης των στεροειδών.

Καταρράκτης και γλαύκωμα

Οι περισσότερες μελέτες δεν έχουν βρει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών και της εμφάνισης οφθαλμικών συμπτωμάτων σε παιδιά και ενήλικες. Παρ 'όλα αυτά, σε μια μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη που έγινε στην Αυστραλία, The Blue Mountains Eye Study), μια συχνότερη (3 φορές) ανάπτυξη οπίσθιου υποκαψικού καταρράκτη βρέθηκε σε ασθενείς άνω των 50 ετών που έλαβαν BDP. Βρέθηκε σημαντική σχέση μεταξύ της αθροιστικής δόσης αυτού του φαρμάκου και της αδιαφάνειας των φακών. Έχει αποδειχθεί ότι η χρήση υψηλών (> 1000 μg) δόσεων BUD και BDP για περισσότερο από 2 χρόνια αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης καταρράκτη, απαιτώντας χειρουργική θεραπεία σε ασθενείς άνω των 70 ετών. Σημαντικά υψηλότερη επίπτωση γλαυκώματος ανοικτής γωνίας βρέθηκε σε ασθενείς άνω των 65 ετών που έλαβαν BDP, BUD, TAA<>1600 mcg / ημέρα).

Έτσι, αυτά τα δεδομένα δεν μας επιτρέπουν να αποκλείσουμε την αρνητική επίδραση υψηλών δόσεων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών στον φακό και ενδοφθάλμια πίεση σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να υποστηριχθεί αυτή η υπόθεση. Για την πρόληψη πιθανών επιπλοκών από τα μάτια, συνιστάται η σωστή τεχνική εισπνοής (το φάρμακο δεν πρέπει να μπαίνει στα μάτια) και η πρόληψη της υπεριώδους ακτινοβολίας των ματιών (φορώντας σκούρα γυαλιά, καπέλα κ.λπ.).

Καθυστερημένη ανάπτυξη (σε παιδιά) Υψηλές (BDP> 400 mcg / ημέρα) δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών μπορεί να προκαλέσουν σημαντική, αν και μικρή, βραχυπρόθεσμη (κατά το πρώτο έτος θεραπείας) καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά. Ταυτόχρονα, μακροπρόθεσμες (4-9 ετών) παρατηρήσεις έχουν δείξει ότι τα παιδιά που λαμβάνουν EUD (> 400 μg / ημέρα) έχουν φυσιολογική ανάπτυξη καθώς ενηλικιώνονται.

Η επίδραση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών στην ανάπτυξη των πνευμόνων και άλλων οργάνων δεν έχει ακόμη μελετηθεί αρκετά.

Έτσι, τα αποτελέσματα των μελετών που πραγματοποιήθηκαν υποδεικνύουν την πιθανότητα συστηματικών παρενεργειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Πιθανώς, οι ομάδες κινδύνου για την ανάπτυξή τους είναι: ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων. ηλικιωμένοι ασθενείς? ασθενείς με ταυτόχρονη νόσο ( Διαβήτης, ασθένεια του θυρεοειδούς, υπογοναδισμός). καπνιστές και χρήστες αλκοόλ · ασθενείς με περιορισμένη σωματική δραστηριότητα. Η δυναμική παρακολούθηση αυτών των ασθενών θα πρέπει να περιλαμβάνει: εξέταση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα (για τον αποκλεισμό μυκητιακών βλαβών), οφθαλμοσκόπηση και μέτρηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, πυκνομετρία οστού (σπονδύλων, μηριαίου λαιμού) κάθε 6-12 μήνες.

Πρόληψη πιθανών παρενεργειών

■ Χρήση της ελάχιστης απαιτούμενης δόσης εισπνεόμενων στεροειδών. Η λήψη τους πρέπει να συνδυάζεται με β-αδρενοαγωνιστές μακράς δράσης, θεοφυλλίνη ή αντιλευκοτριενικά φάρμακα.

■ Χρήση αποστάτων και συσκευών εισπνοής σκόνης.

■ Σωστή τεχνική εισπνοής (το φάρμακο δεν πρέπει να έρχεται σε επαφή με τα μάτια).

■ Ξεπλύνετε το στόμα σας μετά τη λήψη στεροειδών.

Πρόληψη της υπεριώδους έκθεσης των ματιών (φορώντας σκούρα γυαλιά, καπέλα κ.λπ.).

Ραντεβού βιταμίνης D3 και ασβεστίου.

■ Κανονικοποίηση της φυσικής δραστηριότητας, απόρριψη κακών συνηθειών.

Εκπαίδευση ασθενών

Αλληλεπιδράσεις

Β2-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης και εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή

Έχει αποδειχθεί ότι οι β2-αδρενεργικοί αγωνιστές μακράς δράσης (σαλμετερόλη και φορμοτερόλη) και τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή έχουν συμπληρωματικά αποτελέσματα και συνέργεια. Αυτά τα φάρμακα επηρεάζουν διάφορους συνδέσμους στην παθολογική διαδικασία στο βρογχικό άσθμα (ΒΑ). Έχει αποδειχθεί ότι τα στεροειδή αυξάνουν τη σύνθεση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, εμποδίζουν την ανάπτυξη της απευαισθητοποίησής τους με παρατεταμένη χρήση pg-αγωνιστών και υπό την επίδραση φλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Με τη σειρά τους, οι μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί αγωνιστές φωσφορυλιώνουν τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και αυξάνουν την ευαισθησία τους στα στεροειδή μόρια. Διεγείρουν τη μετατόπιση των κυτοσολικών υποδοχέων στον κυτταρικό πυρήνα και αυξάνουν τον χρόνο παραμονής σε αυτόν.

Μια μετα-ανάλυση των υφιστάμενων κλινικών παρατηρήσεων έδειξε ότι η προσθήκη σαλμετερόλης σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών είναι πιο αποτελεσματική από την αύξηση της δόσης των τελευταίων.

Έχει αποδειχθεί ότι η χρήση συνδυασμού βουδεσονίδης και φορμοτερόλης κατά τη διάρκεια του έτους μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, τη συχνότητα παροξύνσεων του βρογχικού άσθματος, βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών και μειώνει το κόστος της θεραπείας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με χαμηλή και υψηλές δόσεις βουδεσονίδης. Αυτά τα δεδομένα ήταν προϋπόθεση για τη δημιουργία σταθερών συνδυασμών σαλμετερόλης / φλουτικαζόνης και φορμοτερόλης / βουδεσονίδης, οι οποίοι είναι εξαιρετικά αποτελεσματικοί παράγοντες για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος.

Πρόσφατα, έχουν ληφθεί νέα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων φαρμάκων (σαλμετερόλη + AF και φορμοτερόλη + BUD) σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. Έχει αποδειχθεί ότι η μακροχρόνια (εντός 1 έτους) χορήγησή τους βελτιώνει τη βατότητα των βρόγχων, μειώνει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, την ανάγκη για βρογχοδιασταλτικά, τη συχνότητα μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων και επίσης βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών σε σύγκριση με μονοθεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, β2-αδρενομιμητικά μακράς δράσης και εικονικό φάρμακο.

Θεοφυλλίνη και εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η θεοφυλλίνη σε χαμηλές δόσεις έχει όχι μόνο βρογχοδιασταλτικό, αλλά και αντιφλεγμονώδη δράση. Θεωρείται ότι ένας από τους μηχανισμούς δράσης αυτού του φαρμάκου είναι η ενεργοποίηση της αποκετυλάσης ιστόνης, οδηγώντας στην αναστολή της μεταγραφής των «φλεγμονωδών» γονιδίων. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν ενεργοποίηση του ίδιου ενζύμου με διαφορετικό τρόπο. Έτσι, η θεοφυλλίνη μπορεί να ενισχύσει την αντιφλεγμονώδη δράση των στεροειδών.

Φάρμακα

Budesonide

Εμπορική ονομασία:

Budecort (Agio Pharmaceuticals Ltd, Ινδία) Budesonide-mite (GlaxoSmithKline, UK) Budesonide-forte (GlaxoSmithKline, UK), Budesonide

Φόρμα δοσολογίας:

αεροζόλ για εισπνοή μετρημένο, κάψουλες με σκόνη για εισπνοή, σκόνη για εισπνοή μετρημένο, διάλυμα για εισπνοή, εναιώρημα για εισπνοή μετρημένο

δείτε επίσης:

Budesonide; ρινικές σταγόνες, ρινικό δοσομετρικό σπρέι

Φαρμακολογική δράση:

Το GCS για τοπική χρήση, έχει αντιφλεγμονώδεις, αντιαλλεργικές και ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Αυξάνει την παραγωγή λιποκορτίνης, η οποία είναι αναστολέας της φωσφολιπάσης Α2, αναστέλλει την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος, αναστέλλει τη σύνθεση μεταβολικών προϊόντων αραχιδονικού οξέος - κυκλικά ενδοπεροξείδια και Pg. Αποτρέπει την οριακή συσσώρευση ουδετερόφιλων, μειώνει τη φλεγμονώδη εξίδρωση και την παραγωγή κυτοκινών, αναστέλλει τη μετανάστευση μακροφάγων, μειώνει τη σοβαρότητα των διαδικασιών διήθησης και κοκκοποίησης, το σχηματισμό ουσίας χημειοταξίας (γεγονός που εξηγεί την αποτελεσματικότητα στις "όψιμες" αλλεργικές αντιδράσεις). αναστέλλει την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα («άμεση» αλλεργική αντίδραση). Αυξάνει τον αριθμό των "ενεργών" βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων, αποκαθιστά την ανταπόκριση του ασθενούς στα βρογχοδιασταλτικά, επιτρέποντας τη μείωση της συχνότητας χρήσης τους, μειώνει το οίδημα του βρογχικού βλεννογόνου, την παραγωγή βλέννας, τον σχηματισμό πτυέλων και μειώνει την υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών. Αυξάνει τη μεταφορά των βλεννογόνων. Έχει μυκητοκτόνο δράση. Είναι καλά ανεκτό με μακροχρόνια θεραπεία, δεν έχει δραστηριότητα ISS και πρακτικά δεν έχει απορροφητικό αποτέλεσμα. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται κατά μέσο όρο μετά από 5-7 ημέρες. Η εισπνοή βουδεσονίδης μπορεί να αποτρέψει μια επίθεση βρογχικού άσθματος, αλλά δεν μειώνει τον οξύ βρογχόσπασμο.

Ενδείξεις:

Βρογχικό άσθμα (ως βασική θεραπεία · με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα των β2-αδρενοδιεγερτικών, του χρωμογλυκικού οξέος και της κετοτιφαίνης · για τη μείωση της δόσης από του στόματος κορτικοστεροειδών), ΧΑΠ.

Αντενδείξεις:

Παρενέργειες:

Πιο συχνά: βήχας, ξηροστομία, δυσφωνία, ερεθισμός του λαιμού. Λιγότερο συχνές: καντιντιακή στοματίτιδα, ξηρότητα του βλεννογόνου του φάρυγγα, πονοκέφαλο, ναυτία, μώλωπες ή αραίωση του δέρματος, δυσάρεστες αισθήσεις γεύσης. Σπάνια: σοβαρός βρογχόσπασμος, καντιντίαση του οισοφάγου, ψυχικές αλλαγές (νευρικότητα, ανησυχία, κατάθλιψη ή αλλαγές στη συμπεριφορά), αλλεργικές αντιδράσεις (δερματικό εξάνθημα, δερματίτιδα εξ επαφής, κνίδωση).

Τρόπος χορήγησης και δοσολογία:

Εισπνοή, χρησιμοποιώντας ειδική συσκευή εισπνοής (turbuhaler, cyclohaler, κ.λπ.). Κάθε κάψουλα της συσκευής εισπνοής περιέχει 200 ​​δόσεις, ένα μέρος της σκόνης που διαχωρίζεται από την κάψουλα από τον διανομέα της συσκευής εισπνοής περιέχει 200 ​​μg βουδεσονίδης. Εισπνέεται 200-800 mcg / ημέρα για 2-4 αναπνοές. Σκόνη για εισπνοή. Εάν η προηγούμενη θεραπεία του βρογχικού άσθματος πραγματοποιήθηκε μόνο με βήτα2-αδρενοδιεγερτικά ή εισπνεόμενο GCS-200-400 μg (1-2 εισπνοές) 2 φορές την ημέρα. εάν χρησιμοποιήθηκαν συστηματικά κορτικοστεροειδή-400-800 mcg (2-4 εισπνοές) 2 φορές την ημέρα. Η μέγιστη δόση για ασθενείς που έλαβαν μόνο βήτα-αδρενοδιεγερτικά είναι 800 mcg / ημέρα. για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με εισπνεόμενα ή συστηματικά κορτικοστεροειδή - 1600 mcg / ημέρα. Παιδιά άνω των 6 ετών: 1 εισπνοή (200 mcg / ημέρα), μέγιστη - 2 εισπνοές 2 φορές την ημέρα (400 mcg / ημέρα). Εναιώρημα για εισπνοή. Ενήλικες-1-2 mg, παιδιά 3 μηνών-12 ετών-0,25-1 mg, εάν είναι απαραίτητο, προηγουμένως αραιωμένο με 2-4 ml διαλύματος NaCl, 2 φορές την ημέρα. Μετά τη λήψη του αποτελέσματος, η δόση μειώνεται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση που απαιτείται για να διατηρηθεί μια σταθερή κατάσταση. Σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής πήρε GCS μέσα, η μεταφορά στη θεραπεία με βουδεσονίδη είναι δυνατή στη σταθερή φάση της νόσου (για 10-14 ημέρες, οι εισπνοές και το GCS συνδυάζονται στο εσωτερικό, στη συνέχεια οι δόσεις που συνταγογραφούνται από το στόμα μειώνονται σταδιακά, έως την πλήρη ακύρωση ).

Μπεκλομεθαζόνη

Σύνθεση και μορφή κυκλοφορίας

Beklazon Eco air. 250mcg 200 δόσεις

Beklazon Eco Light Respiration. αερο 100mcg 200 δόσεις

Beklazon Eco Light Respiration. αερο 250mcg 200 δόσεις

Μπεκλοφορτή: 250 mcg / 1 δόση: φιαλίδιο. 80 δόσεις και 200 ​​δόσεις.

φαρμακολογικό αποτέλεσμα

Γλυκοκορτικοειδές φάρμακο για εισπνοή. Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο και έχει ασθενή συγγένεια με τους υποδοχείς GCS. Κάτω από τη δράση ενζύμων, μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη-μπεκλομεθαζόνη-17-μονοπροπιονική (Β-17-ΜΡ), ο οποίος έχει έντονο τοπικό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα.

Ενδείξεις

- για βασική αντιφλεγμονώδη θεραπεία διαφόρων μορφών βρογχικού άσθματος σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 4 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με σοβαρή πορεία της νόσου που εξαρτώνται από συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Δοσολογικό σχήμα

Το Becloforte προορίζεται μόνο για εισπνοή.

Πρέπει να εξηγηθεί στους ασθενείς ο προφυλακτικός στόχος της θεραπείας με το Becloforte, ο οποίος συνίσταται στην ανάγκη για τακτική χρήση του ακόμη και ελλείψει συμπτωμάτων βρογχικού άσθματος.

Η αρχική δόση διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης προσαρμόζεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου.

Για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, οι συνιστώμενες αρχικές δόσεις του φαρμάκου για ήπιο βρογχικό άσθμα είναι 500 mcg / ημέρα, μέτριες - 750 - 1000 mcg / ημέρα, σοβαρές - 1-2 mg / ημέρα.

Η ημερήσια δόση διαιρείται σε αρκετές δόσεις.

Στη συνέχεια, ανάλογα με την ατομική ανταπόκριση στη θεραπεία, η δόση του φαρμάκου μπορεί να αυξηθεί μέχρι να εμφανιστεί ένα κλινικό αποτέλεσμα ή να μειωθεί στην ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενός αποστάτη (π.χ. Volumatic).

Σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών, πρέπει να χρησιμοποιηθεί συσκευή εισπνοής μπεκοτίδης που περιέχει 50 mcg διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε μία μόνο δόση. Η συνιστώμενη αρχική δόση διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης για εισπνοή είναι έως 400 mcg / ημέρα.

Το φάρμακο μπορεί να ληφθεί μέσω ενός αποστάτη (για παράδειγμα "Volumatic").

Εάν, μετά από 7 ημέρες θεραπείας με το Becloforte, τα συμπτώματα του βρογχικού άσθματος δεν έχουν μειωθεί ή επιδεινωθεί, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώσει το γιατρό το συντομότερο δυνατό.

Παρενέργεια

Τοπικές αντιδράσεις: πιθανή καντιντίαση του στόματος και του λαιμού, βραχνάδα, ερεθισμός του βλεννογόνου του φάρυγγα.

Από την πλευρά αναπνευστικό σύστημα: είναι δυνατός ο παράδοξος βρογχόσπασμος.

Αλλεργικές αντιδράσεις: πιθανό εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός, ερυθρότητα και πρήξιμο των ματιών, του προσώπου, των χειλιών και του βλεννογόνου του στόματος και του λαιμού.

Συστηματικές επιδράσεις λόγω της δράσης των κορτικοστεροειδών: πιθανή μείωση της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, οστεοπόρωση, καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά, καταρράκτης, γλαύκωμα.

Αντενδείξεις

- υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου.

Κύηση και γαλουχία

Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια του Becloforte κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η συνταγογράφηση είναι δυνατή μόνο σε περιπτώσεις όπου το αναμενόμενο όφελος της θεραπείας για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

Με εισπνεόμενη χρήση του Becloforte σε συνιστώμενες δόσεις, είναι απίθανο οι συγκεντρώσεις της διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης σε μητρικό γάλαθα είναι ψηλά. Εάν είναι απαραίτητο να χρησιμοποιήσετε το Becloforte κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, θα πρέπει να εκτιμηθούν τα αναμενόμενα οφέλη της θεραπείας για τη μητέρα και ο πιθανός κίνδυνος για το βρέφος.

Μομεταζόνη

Φαρμακολογικές ιδιότητες:

Φαρμακοδυναμική. Μομεταζόνη (9,21-διχλωρο-17 [(2-φουρανυλοκαρβονυλο) οξυ] -11β-υδροξυ-16α-μεθυλπρεγνα-1,4-διεν-3,20-διόνη μονοϋδρική)-κορτικοστεροειδή για εισπνοή με τοπική αντιφλεγμονώδη δράση. Ο μηχανισμός των αντιαλλεργικών και αντιφλεγμονωδών επιδράσεων της φουροϊκής μομεταζόνης οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην ικανότητά του να μειώνει την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών. Αναστέλλει σημαντικά την απελευθέρωση λευκοτριενίων από λευκοκύτταρα σε ασθενείς με αλλεργίες, αναστέλλει τη σύνθεση και την απελευθέρωση ιντερλευκινών 1 , 5, 6, καθώς και παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα (IL-1, IL-5, IL-6 και TNF-α). Είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας της παραγωγής λευκοτριενίων και επιπλέον, είναι ένας πολύ ισχυρός αναστολέας της παραγωγής Th2 κυτοκινών, IL-4, IL-5 από ανθρώπινα CD4 + Τ κύτταρα.

Η φουροϊκή μομεταζόνη σε μελέτες in vitro έδειξε μια συγγένεια και ικανότητα σύνδεσης με τους υποδοχείς ανθρώπινων κορτικοστεροειδών 16 φορές περισσότερο από αυτόν της δεξαμεθαζόνης, 7 φορές περισσότερο από αυτόν της ακετονίδης της τριαμκινολόνης, 5 φορές περισσότερο από αυτόν της βουδεσονίδης και 1,5 φορές περισσότερο από αυτόν της φλουτικαζόνης Το

Η χρήση του Asmanex σε δόση 200-800 mcg / ημέρα οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργίας εξωτερική αναπνοήαπό την άποψη της μέγιστης εκπνευστικής ροής και του αναγκαστικού εκπνευστικού όγκου σε 1 δευτερόλεπτα (FEV1), για πιο πλήρη έλεγχο των συμπτωμάτων του βρογχικού άσθματος και μείωσε την ανάγκη για χρήση εισπνεόμενων αγωνιστών β2-αδρενεργικών υποδοχέων. Βελτίωση της λειτουργίας της εξωτερικής αναπνοής σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε ήδη το πρώτο 24ωρο μετά την έναρξη της θεραπείας, ωστόσο, το μέγιστο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε μετά από 1-2 εβδομάδες χρήσης. Η βελτίωση της λειτουργίας της εξωτερικής αναπνοής επιμένει καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα, με επαναλαμβανόμενη χορήγηση Asmanex για 4 εβδομάδες σε δόση 200 μg 2 φορές την ημέρα έως 1200 μg / ημέρα, δεν εντοπίστηκε σημαντική αναστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, και παρατηρήθηκε αξιοσημείωτο επίπεδο συστηματικής δραστηριότητας σε δόση 1600 mcg ημερησίως. Σε μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές με δόσεις έως 800 mcg / ημέρα, δεν υπήρχαν ενδείξεις καταστολής του υποθαλαμικού-υπόφυσης-επινεφριδικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των επιπέδων κορτιζόλης στο πρωινό πλάσμα).

Φαρμακοκινητική. Από τη στιγμή που εισπνέεται, το φάρμακο επιδεικνύει εξαιρετικά χαμηλό επίπεδο συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας (≤1%), η φαρμακοκινητική του φαρμάκου δεν έχει μελετηθεί. Όταν χρησιμοποιείται σε συνιστώμενες δόσεις, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος ήταν στο ή κάτω από το όριο του ποσοτικού προσδιορισμού (50 pg / ml).

Μετά την εισπνοή, ήταν αδύνατο να προσδιοριστεί είτε ο χρόνος ημίσειας ζωής είτε ο όγκος κατανομής. Σε κλινικές μελέτες, έχει αποδειχθεί ότι μέρος της φουροϊκής μομεταζόνης, που εισέρχεται στο γαστρεντερικό σωλήνα κατά την εισπνοή, μεταβολίζεται πλήρως κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ.

Ενδείξεις: Βρογχο-αποφρακτικές πνευμονοπάθειες (βρογχικό άσθμα, ΧΑΠ κ.λπ.).

Εφαρμογή :: το φάρμακο προορίζεται για εισπνοή από το στόμα. Η δόση εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη συστηματική θεραπεία ενηλίκων και παιδιών ηλικίας 12 ετών και άνω.

Σε περίπτωση ήπιας και μέτριας ΒΑ, συνταγογραφείται δόση 400 μg μία φορά την ημέρα. Η εισπνοή συνιστάται το βράδυ. Σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης, είναι πιο αποτελεσματικό να χρησιμοποιούν 200 mg 2 φορές την ημέρα. Σε ορισμένους ασθενείς, η δόση συντήρησης μπορεί να μειωθεί στα 200 mcg 1 φορά την ημέρα το βράδυ. Η δόση καθορίζεται μεμονωμένα και μειώνεται σταδιακά στο ελάχιστο αποτελεσματικό.

Σε σοβαρό βρογχικό άσθμα, η συνιστώμενη αρχική δόση του φαρμάκου είναι 400 mcg 2 φορές την ημέρα (η μέγιστη συνιστώμενη δόση). Μετά την επίτευξη αποτελεσματικού ελέγχου στα συμπτώματα του βρογχικού άσθματος, η δόση μειώνεται στο ελάχιστο αποτελεσματικό.

Το Twisthaler είναι μια συσκευή εισπνοής που ενεργοποιείται με εισπνοή. Πριν αφαιρέσετε το καπάκι από το Twistheiler, βεβαιωθείτε ότι ο μετρητής δόσης και το σημάδι στο καπάκι είναι ευθυγραμμισμένα. Το εργαλείο περιστροφής ανοίγει περιστρέφοντας το λευκό κάλυμμα αριστερόστροφα, ενώ κρατάτε το βαμμένο κάτω μέρος σε σταθερή θέση. Ο μετρητής δόσεων υποδεικνύει τη χρήση 1 δόσης. Μετά από αυτό, ο ασθενής πρέπει να πιέσει το επιστόμιο με τα χείλη του, να εισπνεύσει γρήγορα και βαθιά, στη συνέχεια να αφαιρέσει τη συσκευή εισπνοής από το στόμα του και να κρατήσει την αναπνοή του για περίπου 10 δευτερόλεπτα. Μην εκπνέετε μέσω της συσκευής εισπνοής. Μετά την εισπνοή, το καπάκι τοποθετείται στη θέση του κρατώντας τη συσκευή κατακόρυφα και η επόμενη δόση φορτώνεται στη συσκευή περιστρέφοντας το πώμα δεξιόστροφα πιέζοντάς το απαλά. Διατηρήστε τη συσκευή καθαρή και στεγνή. Το εξωτερικό του επιστομίου μπορεί να καθαριστεί με ένα στεγνό πανί ή χαρτομάντηλο. Το εργαλείο περιστροφής δεν πρέπει να ξεπλένεται με νερό.

Αντενδείξεις: υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου.

Παρενέργειες: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η στοματική καντιντίαση, η φαρυγγίτιδα, η δυσφωνία και ο πονοκέφαλος. Δεν υπάρχουν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου παρενεργειών σε εφήβους ή ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Οι συστημικές επιδράσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μπορούν να παρατηρηθούν εάν συνταγογραφούνται σε υψηλές δόσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Κατά τη χρήση εισπνεόμενου GCS, αναφέρθηκαν μεμονωμένες περιπτώσεις γλαυκώματος, αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης και ανάπτυξης καταρράκτη. Όπως και με τη χρήση άλλων GCS, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα ανάπτυξης αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης, κνησμού και ερυθήματος, καθώς και αγγειοοιδήματος του προσώπου, των χειλιών και του λαιμού.

Φλουτικαζόνη

Φόρμα δοσολογίας:

μετρημένη δόση αεροζόλ εισπνοής, μετρημένη δόση σκόνη εισπνοής

Φαρμακολογική δράση:

GCS για εισπνοή. Καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, των ηωσινοφίλων, των λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων, των ουδετερόφιλων, μειώνει την παραγωγή και την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών και άλλων βιολογικά ενεργών ουσιών (ισταμίνη, Pg, λευκοτριένια, κυτοκίνες). Σε συνιστώμενες δόσεις, έχει έντονο αντιφλεγμονώδες και αντιαλλεργικό αποτέλεσμα, το οποίο βοηθά στη μείωση των συμπτωμάτων, της συχνότητας και της σοβαρότητας των παροξύνσεων των ασθενειών που συνοδεύονται από απόφραξη των αεραγωγών (βρογχικό άσθμα, χρόνια βρογχίτιδα, εμφύσημα). Το συστηματικό αποτέλεσμα είναι ελάχιστο: σε θεραπευτικές δόσεις, πρακτικά δεν επηρεάζει το υποθαλαμικό-υπόφυση-επινεφριδιακό σύστημα. Επαναφέρει την ανταπόκριση του ασθενούς στα βρογχοδιασταλτικά, επιτρέποντάς σας να μειώσετε τη συχνότητα χρήσης τους. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα μετά την εφαρμογή της εισπνοής αρχίζει μέσα σε 24 ώρες, φτάνει στο μέγιστο εντός 1-2 εβδομάδων ή περισσότερο μετά την έναρξη της θεραπείας και διαρκεί για αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή.

Ενδείξεις:

Βρογχικό άσθμα (βασική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής νόσου και εξάρτηση από συστηματικά κορτικοστεροειδή), ΧΑΠ.

Αντενδείξεις:

Παρενέργειες:

Τοπικές αντιδράσεις: καντιντίαση του στοματικού βλεννογόνου και του φάρυγγα, βραχνάδα, παράδοξος βρογχόσπασμος. Συστηματικές παρενέργειες: με παρατεταμένη χρήση σε υψηλές δόσεις, ταυτόχρονη ή προηγούμενη χρήση συστηματικής δράσης GCS, σε σπάνιες περιπτώσεις, υπάρχει μείωση της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, οστεοπόρωση, καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά, καταρράκτης, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Εξαιρετικά σπάνιες - αλλεργικές αντιδράσεις. Υπερδοσολογία. Συμπτώματα: με οξεία υπερδοσολογία, είναι πιθανή προσωρινή μείωση της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, με χρόνια υπερδοσολογία, επίμονη καταστολή της λειτουργίας τους. Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, δεν απαιτείται επείγουσα θεραπεία, επειδή η λειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων αποκαθίσταται μέσα σε λίγες ημέρες. Σε περίπτωση χρόνιας υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση της εφεδρικής λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων. Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί σε δόσεις επαρκείς για να διατηρηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Τρόπος χορήγησης και δοσολογία:

Εισπνοή μόνο. Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται τακτικά, ακόμη και ελλείψει συμπτωμάτων της νόσου. Η συχνότητα των εισπνοών είναι 2 φορές την ημέρα. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται συνήθως 4-7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, μπορεί να σημειωθεί βελτίωση ήδη 24 ώρες μετά την έναρξη της εισπνοής. Ανάλογα με την ατομική ανταπόκριση στη θεραπεία, η αρχική δόση μπορεί να αυξηθεί έως ότου εμφανιστεί ή μειωθεί η επίδραση στην ελάχιστη αποτελεσματική δόση. Η αρχική δόση προπιονικής φλουτικαζόνης αντιστοιχεί στο 1/2 της ημερήσιας δόσης διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενός αποστάτη (π.χ. Volumatic). Για ενήλικες και εφήβους άνω των 16 ετών, η αρχική δόση για ήπιο βρογχικό άσθμα είναι 100-250 mcg 2 φορές την ημέρα. μέτριας σοβαρότητας - 250-500 mcg 2 φορές την ημέρα. σοβαρή πορεία - 0,5-1 mg 2 φορές την ημέρα. Τα παιδιά άνω των 4 ετών συνταγογραφούνται 50-100 mcg 2 φορές την ημέρα. Η δόση για παιδιά 1-4 ετών είναι 100 mcg 2 φορές την ημέρα. Τα μικρότερα παιδιά απαιτούν υψηλότερες δόσεις σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα παιδιά (λόγω της δύσκολης πρόσληψης του φαρμάκου με εισπνοή - μικρότερος αυλός των βρόγχων, χρήση αποστάτη, έντονη ρινική αναπνοή σε μικρά παιδιά). Το φάρμακο ενδείκνυται ιδιαίτερα για μικρά παιδιά με σοβαρό βρογχικό άσθμα και χορηγείται χρησιμοποιώντας συσκευή εισπνοής μέσω αποστάτη με μάσκα προσώπου (για παράδειγμα, "Babihaler"). Για τη θεραπεία της ΧΑΠ, οι ενήλικες συνταγογραφούνται 500 mcg την ημέρα. Οι ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία, καθώς και ηλικιωμένοι, δεν χρειάζονται προσαρμογή της δόσης.

Seretid Multidiskαεροζόλ πόρων. 100/250 mcg. 60 δόσεις

Σύνθεση και μορφή απελευθέρωσης: 1 δόση σκόνης για εισπνοή περιέχει σαλμετερόλη (με τη μορφή ξιναφοϊκού) 50 mcg και προπιονική φλουτικαζόνη 100, 250 ή 500 mcg. στη συσκευή εισπνοής "Multidisk" 28 ή 60 δόσεις, σε κουτί 1 τεμ.

Φαρμακολογική δράση του φαρμάκου Seretid Diskus: Αντιασθματικό, βρογχοδιασταλτικό, αντιφλεγμονώδες.

Ενδείξεις για χρήση του Seretid Diskus: Αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος σε παιδιά και ενήλικες, συμπ. με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με βήτα-αδρενεργικούς αγωνιστές ή γλυκοκορτικοειδή.

Αντενδείξεις για τη χρήση του Seretid Diskus: Υπερευαισθησία.

Εφαρμογή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας: ifσως εάν η αναμενόμενη επίδραση της θεραπείας υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο και το νεογέννητο.

Παρενέργειες του φαρμάκου Seretid Diskus: Από το νευρικό σύστημα και τα αισθητήρια όργανα: πονοκέφαλος, τρόμος.

Από την πλευρά του καρδιαγγειακού συστήματος και του αίματος (αιματοποίηση, αιμόσταση): αίσθημα παλμών. σε ασθενείς με προδιάθεση - καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κολπικής μαρμαρυγής, υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας, εξωστυστόλης).

Από το αναπνευστικό σύστημα: βραχνάδα, παράδοξος βρογχόσπασμος.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: αρθραλγία, σε μεμονωμένες περιπτώσεις - σπασμοί.

Αλλεργικές αντιδράσεις: εξάνθημα, αγγειοοίδημα.

Άλλα: καντιντίαση του στόματος και του φάρυγγα, οίδημα.

Αλληλεπίδραση: Οι αναστολείς του CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη κ.λπ.) αυξάνουν τη συστηματική επίδραση της προπιονικής φλουτικαζόνης.

Δοσολογία και χορήγηση του πόρου Seretide Diskus. 50/250 mcg. 60 δόσεις: Εισπνοή. Η αρχική δόση καθορίζεται με βάση τη δόση προπιονικής φλουτικαζόνης, η οποία συνιστάται για τη θεραπεία μιας νόσου συγκεκριμένης σοβαρότητας, με την επακόλουθη μείωση της στο ελάχιστο αποτελεσματικό.

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω - 1 εισπνοή 2 φορές την ημέρα.

Παιδιά ηλικίας 4 ετών και άνω - μία εισπνοή (50 mcg σαλμετερόλης και 100 mcg προπιονικής φλουτικαζόνης) 2 φορές την ημέρα.

Προφυλάξεις: Σε περίπτωση βραχνάδας και στοματοφαρυγγικής καντιντίασης, συνιστάται να ξεπλύνετε το στόμα και το λαιμό σας με νερό μετά από εισπνοή. Τοπικά αντιμυκητιασικά φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της καντιντίασης. Δεν συνιστάται η απότομη διακοπή της θεραπείας. Η εμφάνιση παράδοξου βρογχόσπασμου απαιτεί διακοπή της θεραπείας και αναθεώρηση της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ενεργή ή ανενεργή φυματίωση, θυρεοτοξίκωση.

Ιδιαιτερότητες:τα φάρμακα έχουν αντιφλεγμονώδη, αντιαλλεργική και ανοσοκατασταλτική δράση. Θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη μακροχρόνια καθημερινή θεραπεία συντήρησης του βρογχικού άσθματος. Παρέχει σημαντική ανακούφιση όταν χρησιμοποιείται τακτικά. Εάν ακυρωθεί, η πορεία της νόσου μπορεί να επιδεινωθεί.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι:καντιντίαση του στοματικού βλεννογόνου και του φάρυγγα, βραχνάδα.

Οι κύριες αντενδείξεις:ατομική δυσανεξία, μη ασθματική βρογχίτιδα.

Σημαντικές πληροφορίες για τον ασθενή:

• Τα φάρμακα προορίζονται για μακροχρόνια θεραπεία του βρογχικού άσθματος και όχι για την ανακούφιση των κρίσεων.
• Η βελτίωση εμφανίζεται αργά, η έναρξη της επίδρασης συνήθως σημειώνεται μετά από 5-7 ημέρες και το μέγιστο αποτέλεσμα εκδηλώνεται σε 1-3 μήνες από την αρχή της τακτικής χρήσης.
• Για να αποφύγετε τις παρενέργειες των φαρμάκων, μετά από εισπνοή, πρέπει να ξεπλύνετε το στόμα και το λαιμό σας με βραστό νερό.

Εμπορική ονομασία του φαρμάκου	Εύρος τιμών (Ρωσία, τρίψιμο.)	Χαρακτηριστικά του φαρμάκου, τα οποία είναι σημαντικά για τον ασθενή να γνωρίζει
Δραστική ουσία: Μπεκλομεθαζόνη
Beklazon Eco(δοχείο ψεκασμού) (Norton Healthcare) Μπεκλαζόν Eco Light Αναπνοή (δοχείο ψεκασμού) (Norton Healthcare) Κλένιλ (δοχείο ψεκασμού) (Chiesi)		Κλασικό εισπνεόμενο γλυκοκορτικοειδές. "Beklazon Eco", «Beklazon Eco Εύκολη αναπνοή» αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των 4 ετών, "Klenil"- παιδιά κάτω των 4 ετών (σε δοσολογία 50 mcg) και παιδιά κάτω των 6 ετών (σε δοσολογία 250 mcg).
Δραστική ουσία: Μομεταζόνη
Asmanex Twisthaler(σκόνη για εισπνοή) (Merck Sharp και θόλος)		Ένα ισχυρό φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν άλλες συσκευές εισπνοής είναι αναποτελεσματικές. Αντενδείκνυται κάτω των 12 ετών.
Δραστική ουσία: Budesonide
Βουδενίτης Steri-Neb (εναιώρημα για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή) (διάφορος κατασκευαστές) Pulmicort(εναιώρημα για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (σκόνη για εισπνοή) (AstraZeneca)		Ένα αποτελεσματικό φάρμακο εισπνοής που χρησιμοποιείται συχνά. Όσον αφορά την αντιφλεγμονώδη δράση, είναι 2-3 φορές ισχυρότερη από τη μπεκλομεθαζόνη. "Budenite Steri-Neb"αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω του 1 έτους, "Pulmicort" - έως 6 μηνών, "Pulmicort Turbuhaler" - έως 6 ετών.
Δραστική ουσία: Φλουτικαζόνη
Φλιξοτίδη (δοχείο ψεκασμού) (GlaxoSmithKline)		Έχει έντονο αντιφλεγμονώδες και αντιαλλεργικό αποτέλεσμα. Αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.
Δραστική ουσία: Cyclesonide
Αλβέσκο (δοχείο ψεκασμού) (Nycomed)		Γλυκοκορτικοειδές νέας γενιάς. Συσσωρεύεται καλά στον πνευμονικό ιστό, παρέχοντας ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα σε επίπεδο όχι μόνο μεγάλων, αλλά και μικρών αεραγωγών. Σπάνια προκαλεί παρενέργειες. Δρα ταχύτερα από άλλα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Χρησιμοποιείται σε παιδιά άνω των 6 ετών.

Θυμηθείτε, η αυτοθεραπεία είναι απειλητική για τη ζωή, για συμβουλές σχετικά με τη χρήση οποιουδήποτε φάρμακαΔες ένα γιατρό.

Τα γλυκοκορτικοστεροειδή ως τα κύρια φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος. ICS.

Όπως γνωρίζετε, στην καρδιά της πορείας του βρογχικού άσθματοςεμείς (ΒΑ) είναι χρόνια φλεγμονή και η κύρια θεραπεία για αυτήν την ασθένεια είναιη χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Μέχρι σήμερα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναγνωρίζονταιτο κύριο φαρμακευτική αγωγήγια τη θεραπεία του άσθματος.

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή εξακολουθούν να είναι τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία της έξαρσης του άσθματος, αλλά στα τέλη της δεκαετίας του '60 του περασμένου αιώνα, ξεκίνησε μια νέα εποχή στη θεραπεία του άσθματος και συνδέθηκε με την εμφάνιση και την εισαγωγή εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (ICS ) στην κλινική πράξη.

Το ICS στη θεραπεία ασθενών με άσθμα θεωρείται σήμερα φάρμακο πρώτης γραμμής. Το κύριο πλεονέκτημα του ICS είναι η άμεση παροχή της δραστικής ουσίας στην αναπνευστική οδό και η δημιουργία υψηλότερων συγκεντρώσεων του φαρμάκου εκεί, ενώ εξαλείφονται ή ελαχιστοποιούνται οι συστηματικές παρενέργειες. Αερολύματα υδατοδιαλυτής υδροκορτιζόνης και πρεδνιζολόνης δημιουργήθηκαν για την πρώτη θεραπεία ICS για το άσθμα. Ωστόσο, λόγω της υψηλής συστημικής και χαμηλής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, η χρήση τους ήταν αναποτελεσματική. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970. λιποφιλικά γλυκοκορτικοστεροειδή συντέθηκαν με υψηλή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση και ασθενή συστηματική δράση. Έτσι, προς το παρόν, το ICS έχει γίνει το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για τη βασική θεραπεία του άσθματος σε ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: Α).

Το ICS μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του άσθματος, να καταστείλει τη δραστηριότητα της αλλεργικής φλεγμονής, να μειώσει τη βρογχική υπερδραστικότητα σε αλλεργιογόνα και μη ειδικά ερεθιστικά (άσκηση, κρύος αέρας, ρύποι κ.λπ.), να βελτιώσει τη βατότητα των βρόγχων, να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών και να μειώσει ο αριθμός των απουσιών από το σχολείο και την εργασία. Έχει αποδειχθεί ότι η χρήση ICS σε ασθενείς με άσθμα οδηγεί σε σημαντική μείωση του αριθμού των παροξύνσεων και νοσηλείας, μειώνει τη θνησιμότητα από άσθμα και επίσης αποτρέπει την ανάπτυξη μη αναστρέψιμων αλλαγών στους αεραγωγούς (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α). Το ICS χρησιμοποιείται επίσης επιτυχώς για τη θεραπεία της ΧΑΠ και της αλλεργικής ρινίτιδας ως τα πιο ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Σε αντίθεση με τα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή, το ICS χαρακτηρίζεται από υψηλή συγγένεια με υποδοχείς, χαμηλότερες θεραπευτικές δόσεις και ελάχιστο αριθμό παρενεργειών.

Η ανωτερότητα του ICS στη θεραπεία του άσθματος έναντι άλλων ομάδων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων είναι αδιαμφισβήτητη και σήμερα, σύμφωνα με την πλειοψηφία των εγχώριων και ξένων ειδικών, το ICS είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία ασθενών με άσθμα. Αλλά ακόμη και σε καλά μελετημένους τομείς της ιατρικής, υπάρχουν ανεπαρκώς τεκμηριωμένες και μερικές φορές ψευδείς ιδέες. Μέχρι σήμερα, συνεχίζονται οι συζητήσεις σχετικά με το πόσο νωρίς είναι απαραίτητο να ξεκινήσει η θεραπεία ICS, σε ποιες δόσεις, σε ποια ICS και με ποια συσκευή παροχής, πώς να πραγματοποιηθεί η θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα, και το πιο σημαντικό, πώς να είστε σίγουροι ότι η συνταγογραφούμενη θεραπεία ICS δεν βλάπτει το σώμα. δεν υπάρχει συστηματική επίδραση και άλλες παρενέργειες των κορτικοστεροειδών. Η τεκμηριωμένη ιατρική αποσκοπεί ακριβώς στην καταπολέμηση τέτοιων τάσεων, που επικρατούν κατά τη γνώμη τόσο των γιατρών όσο και των ασθενών, οι οποίες μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και την πρόληψη του άσθματος.

Στην κλινική πράξη, χρησιμοποιούνται σήμερα τα ακόλουθα ICS: διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP), βουδεσονίδη (BUD), προπιονική φλουτικαζόνη (FP), ακετονίδη τριαμκινολόνης (TAA), φλουνιζολίδη (FLU) και φουροϊκή μομεταζόνη (MF). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ICS εξαρτάται άμεσα από: τη δραστική ουσία, τη δόση, τη μορφή και τη μέθοδο παράδοσης, τη συμμόρφωση. ο χρόνος έναρξης της θεραπείας, η διάρκεια της θεραπείας, η σοβαρότητα της πορείας (έξαρση) του άσθματος, καθώς και η ΧΑΠ.

Ποιο ICS είναι πιο αποτελεσματικό;

Σε ισοδύναμες δόσεις, όλα τα ICS είναι εξίσου αποτελεσματικά (Απόδειξη Α). Η φαρμακοκινητική των φαρμάκων, και επομένως η θεραπευτική αποτελεσματικότητα, καθορίζονται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των μορίων GCS. Δεδομένου ότι η μοριακή δομή του ICS είναι διαφορετική, έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική. Για τη σύγκριση της κλινικής αποτελεσματικότητας και των πιθανών παρενεργειών του ICS, προτείνεται η χρήση του θεραπευτικού δείκτη, η αναλογία θετικών (επιθυμητών) κλινικών και παρενεργειών (ανεπιθύμητων) επιδράσεων, με άλλα λόγια, η αποτελεσματικότητα του ICS εκτιμάται από τη συστηματική τους δράση και τοπική αντιφλεγμονώδη δράση. Με υψηλό θεραπευτικό δείκτη, υπάρχει καλύτερη σχέση επίδρασης / κινδύνου. Πολλές φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι σημαντικές για τον προσδιορισμό του θεραπευτικού δείκτη. Έτσι, η αντιφλεγμονώδης (τοπική) δραστηριότητα του ICS καθορίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες των φαρμάκων: λιποφιλία, η οποία τους επιτρέπει να συλληφθούν γρήγορα και καλύτερα από την αναπνευστική οδό και να παραμείνουν περισσότερο στους ιστούς των αναπνευστικών οργάνων. συγγένεια για τους υποδοχείς GCS. υψηλή πρωταρχική επίδραση αδρανοποίησης στο ήπαρ. τη διάρκεια της επικοινωνίας με τα κύτταρα στόχους.

Ενα από τα πολλά σημαντικούς δείκτεςείναι η λιποφιλία, η οποία συσχετίζεται με τη συγγένεια του φαρμάκου με τους υποδοχείς στεροειδών και τον χρόνο ημίσειας ζωής του. Όσο υψηλότερη είναι η λιποφιλία, τόσο πιο αποτελεσματικό φάρμακο, αφού ταυτόχρονα διεισδύει εύκολα στις κυτταρικές μεμβράνες και αυξάνει τη συσσώρευσή του στον πνευμονικό ιστό. Αυτό αυξάνει τη διάρκεια της δράσης του γενικά και την τοπική αντιφλεγμονώδη δράση σχηματίζοντας μια δεξαμενή του φαρμάκου.

Η λιποφιλικότητα είναι πιο έντονη στην AF, ακολουθούμενη από BDP και BUD σε αυτόν τον δείκτη. ... Τα FP και MF είναι εξαιρετικά λιπόφιλες ενώσεις, ως αποτέλεσμα, έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής, σε σύγκριση με φάρμακα που είναι λιγότερο λιπόφιλα, BUD, TAA. Το BUD είναι περίπου 6-8 φορές λιγότερο λιπόφιλο από το AF και, κατά συνέπεια, 40 φορές λιγότερο λιπόφιλο από το BDP. Ταυτόχρονα, μια σειρά από μελέτες έχουν δείξει ότι λιγότερο λιπόφιλο BUD παραμένει στον ιστό του πνεύμονα περισσότερο από AF και BDP. Αυτό εξηγείται από τη λιποφιλία των συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα, η οποία είναι δεκάδες φορές υψηλότερη από τη λιποφιλία του άθικτου BUD, που εξασφαλίζει τη διάρκεια της παραμονής του στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Η ενδοκυτταρική εστεροποίηση του BUD με λιπαρά οξέα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού οδηγεί σε τοπική κατακράτηση και στο σχηματισμό μιας «αποθήκης» ανενεργού, αλλά αργά αναγεννούμενου δωρεάν BUD. Επιπλέον, μια μεγάλη ενδοκυτταρική παροχή συζευγμένου BUD και η σταδιακή απελευθέρωση ελεύθερου BUD από τη συζευγμένη μορφή μπορεί να επιμηκύνει τον κορεσμό του υποδοχέα και την αντιφλεγμονώδη δράση του BUD, παρά τη χαμηλότερη συγγένειά του με τον υποδοχέα GCS σε σύγκριση με το FP και το BDP Το

Η AF έχει την υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς GCS (περίπου 20 φορές υψηλότερη από εκείνη της δεξαμεθαζόνης, 1,5 φορές υψηλότερη από εκείνη του ενεργού μεταβολίτη BDP-17-BMP και 2 φορές υψηλότερη από εκείνη του BUD). Ο δείκτης συγγένειας για τους υποδοχείς BUD είναι 235, BDP - 53, FP - 1800. Αλλά, παρά το γεγονός ότι ο δείκτης συγγένειας BDP είναι ο χαμηλότερος, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός λόγω της μετατροπής του σε μονοπροπιονικό, ο οποίος έχει δείκτη συγγένειας 1400, κατά την κατάποση. από συγγένεια για τους υποδοχείς GCS είναι τα FP και BDP.

Όπως γνωρίζετε, η αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου εκτιμάται από τη βιοδιαθεσιμότητά του. Η βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της βιοδιαθεσιμότητας της δόσης που απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και η βιοδιαθεσιμότητα της δόσης που απορροφάται από τους πνεύμονες.

Ένα υψηλό ποσοστό εναπόθεσης φαρμάκων στους ενδοπνευμονικούς αεραγωγούς δίνει κανονικά τον καλύτερο θεραπευτικό δείκτη για εκείνα τα ICS που έχουν χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα λόγω απορρόφησης από τους βλεννογόνους της στοματικής κοιλότητας και του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτό ισχύει, για παράδειγμα, για το BDP, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα λόγω εντερικής απορρόφησης, σε αντίθεση με το BUD, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα κυρίως λόγω πνευμονικής απορρόφησης. Για ICS με μηδενική βιοδιαθεσιμότητα (FP), η αποτελεσματικότητα της θεραπείας καθορίζεται μόνο από τον τύπο της συσκευής χορήγησης φαρμάκων και την τεχνική εισπνοής και αυτές οι παράμετροι δεν επηρεάζουν τον θεραπευτικό δείκτη.

Όσον αφορά τον μεταβολισμό του ICS, το BDP μεταβολίζεται γρήγορα, μέσα σε 10 λεπτά, στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός ενεργού μεταβολίτη - 17BMP και δύο ανενεργών - μπεκλομεθαζόνη 21- μονοπροπιονική (21-BMN) και μπεκλομεθαζόνη. FPαπενεργοποιείται ταχέως και πλήρως στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός μερικώς ενεργού μεταβολίτη (1% της δραστηριότητας ΕΡ) - 17β -καρβοξυλικού οξέος. Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος p450 3A (CYP3A) με το σχηματισμό 2 κύριων μεταβολιτών:6β-υδροξυβουδεσονίδιο (σχηματίζει και τα δύο ισομερή) και16β-υδροξυπρεδνιζολόνη (σχηματίζει μόνο 22R). Και οι δύο μεταβολίτες έχουν ασθενή φαρμακολογικήδραστηριότητα.

Η σύγκριση των χρησιμοποιούμενων ICS είναι δύσκολη λόγω των διαφορών στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική τους. Το AF είναι ανώτερο από το άλλο ICS σε όλες τις μελετημένες παραμέτρους φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η AF είναι τουλάχιστον 2 φορές πιο αποτελεσματική από το BDP και το BUD στις ίδιες δόσεις.

Πρόσφατα, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 14 συγκριτικών κλινικών μελετών: AF με BDP (7 μελέτες) ή BUD (7 μελέτες). Και στις 14 μελέτες, η AF συνταγογραφήθηκε στη μισή (ή μικρότερη) δόση σε σύγκριση με το BDP ή το BUD. Κατά τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας του BDP (400/1600 μg / ημέρα) με AF (200/800 μg / ημέρα), οι συγγραφείς δεν βρήκαν σημαντικές διαφορές στη δυναμική της πρωινής μέγιστης ογκομετρικής εκπνευστικής ροής (PEFR) σε οποιοδήποτε από τα 7 αναλυμένες μελέτες. Η κλινική αποτελεσματικότητα και τα επίπεδα κορτιζόλης στον ορό το πρωί δεν διέφεραν σημαντικά. Κατά τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας του FUD (400/1600 μg / ημέρα) με AF (200/800 μg / ημέρα), αποδείχθηκε ότι η AF αυξάνει στατιστικά σημαντικά το PEFR από αυτό του FUD. Όταν χρησιμοποιείτε χαμηλές δόσεις φαρμάκων, δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ αυτών των φαρμάκων όσον αφορά τη μείωση του επιπέδου κορτιζόλης στον ορό το πρωί, ωστόσο, όταν χρησιμοποιείτε υψηλότερες δόσεις φαρμάκων, διαπιστώθηκε ότι η AF επηρεάζει αυτόν τον δείκτη σε μικρότερο βαθμό. Έτσι, τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του BDP και της AF σε μισή δόση είναι ισοδύναμη ως προς την επίδραση στο PEFR και την κλινική αποτελεσματικότητα. Η AF μισής δόσης είναι πιο αποτελεσματική από την ECU για να επηρεάσει το PEFR. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνουν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, τη σχετική συγγένεια των τριών ερευνητικών φαρμάκων για τους υποδοχείς στεροειδών.

Κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα του ICS με τη μορφή βελτίωσης των συμπτωμάτων και των δεικτών της αναπνευστικής λειτουργίας δείχνουν ότι το UD και το BDP σε εισπνευστήρες αεροζόλ στις ίδιες δόσεις πρακτικά δεν διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα, η AF παρέχει το ίδιο αποτέλεσμα. vie, ως διπλασιασμένη δόση BDP ή BUD σε μετρημένο αεροζόλ.

Η συγκριτική κλινική αποτελεσματικότητα διαφόρων ICS μελετάται επί του παρόντος ενεργά.

VNSδόση βορίου ICS. Εκτιμώμενη προτεινόμενη ή βέλτιστη; Τι είναι πιο αποτελεσματικό;Σημαντικό ενδιαφέρον για τους γιατρούς είναι η επιλογή της ημερήσιας δόσης ICS και η διάρκεια της θεραπείας κατά τη διάρκεια της βασικής θεραπείας BA προκειμένου να ελεγχθούν τα συμπτώματα του άσθματος. Ένα καλύτερο επίπεδο ελέγχου κατά τη διάρκεια του άσθματος επιτυγχάνεται πιο γρήγορα με τη χρήση υψηλότερων δόσεων ICS (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α, πίνακας 1).

Η αρχική ημερήσια δόση του ICS θα πρέπει συνήθως να είναι 400-1000 mcg (όσον αφορά τη βεκλομεθαζόνη) · σε πιο σοβαρό άσθμα, μπορούν να προταθούν υψηλότερες δόσεις ICS ή να ξεκινήσει θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή (C). Οι τυπικές δόσεις ICS (ισοδύναμες με 800 mcg μπεκλομεθαζόνης) σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας μπορούν να αυξηθούν σε 2000 mcg σε όρους μπεκλομεθαζόνης (Α).

Τα στοιχεία για επιδράσεις που σχετίζονται με τη δόση, όπως η AF, είναι διφορούμενα. Έτσι, ορισμένοι συγγραφείς σημειώνουν μια εξαρτώμενη από τη δόση αύξηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων αυτού του φαρμάκου, ενώ άλλοι ερευνητές υποδεικνύουν ότι η χρήση χαμηλών (100 μg / ημέρα) και υψηλών δόσεων (1000 μg / ημέρα) AF είναι σχεδόν εξίσου αποτελεσματική.

Τραπέζι 1. Rυπολογισμένες ισοδύναμες δόσεις ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 σε τροποποίηση

	Χαμηλός	Μέση τιμή	Υψηλός	Χαμηλός	Μέση τιμή	Υψηλός
BDP (Beklozon Eco Light Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecourt)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ΤΑ *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* δραστικές ουσίες, παρασκευάσματα των οποίων δεν είναι καταχωρισμένα στην Ουκρανία

Ωστόσο, με την αύξηση της δόσης, το ICS αυξάνεταισοβαρότητα της συστημικής τους ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις, αυτά τα παρασκευάσματααρουραίοι σπάνια προκαλούν κλινικά σημαντικήαντιδράσεις φαρμάκων και χαρακτηρίζονται από καλή σχέση κινδύνου / οφέλους (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α).

Η υψηλή απόδοση του ICS έχει αποδειχθεί όταν χορηγείται 2 φορές την ημέρα. όταν χρησιμοποιείτε ICS 4 φορές την ημέρα στο ίδιο ημερήσια δόσηη αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυξάνεται ελαφρώς (Α).

Pedersen S. et al. έδειξαν ότι χαμηλές δόσεις ICS μειώνουν τη συχνότητα των παροξύνσεων και την ανάγκη για βήτα-αδρενεργικούς αγωνιστές, βελτιώνουν τις παραμέτρους της FVD, αλλά απαιτούνται υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων για καλύτερο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας στους αεραγωγούς και μέγιστη μείωση της βρογχικής υπερδραστικότητας.

Μέχρι πρόσφατα, το ICS δεν χρησιμοποιούνταν για τη θεραπεία παροξύνσεων άσθματος, επειδή τα θεωρούσε λιγότερο αποτελεσματικά στην έξαρση από τα συστηματικά GCS. Μια σειρά από μελέτες υποδεικνύουν την υψηλή αποτελεσματικότητα της λήψης συστηματικών κορτικοστεροειδών σε παροξύνσεις άσθματος (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α). Ωστόσο, από τη δεκαετία του '90 του περασμένου αιώνα, όταν εμφανίστηκαν νέα ενεργά ICS (EUD και AF), άρχισαν να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία παροξύνσεων του άσθματος. Ορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα του ICS BUD και AF σε υψηλές δόσεις σε σύντομο κύκλο (2 - 3 εβδομάδες) δεν διαφέρει από την αποτελεσματικότητα της δεξαμεθαζόνης σε θεραπεία πνευμόνωνκαι σοβαρή έξαρση του άσθματος. Η χρήση του ICS κατά την επιδείνωση του άσθματος καθιστά δυνατή την ομαλοποίηση της κλινικής κατάστασης των ασθενών και των δεικτών της αναπνευστικής λειτουργίας χωρίς να προκαλεί παρενέργειες συστημικού χαρακτήρα.

Στις περισσότερες μελέτες, βρέθηκε μια μέτρια αποτελεσματικότητα του ICS στη θεραπεία των παροξύνσεων του άσθματος, η οποία κυμαινόταν από 50 έως 70% με τη χρήση διπλής δόσης (της δόσης της βασικής θεραπείας) AF και αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με πρόσθετη χρήση παρατεταμένης βήτα 2 - του αγωνιστή σαλμετερόλη κατά 10-15 %. Σύμφωνα με τις συστάσεις της διεθνούς συναίνεσης για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, μια εναλλακτική λύση στην αύξηση της δόσης του φαρμάκου εάν είναι αδύνατο να διασφαλιστεί ο βέλτιστος έλεγχος του άσθματος με χρήση ICS σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις είναι ο διορισμός β-μακράς δράσης αγωνιστές.

Η ενίσχυση της επίδρασης του ICS όταν συνδυάστηκε με παρατεταμένους αγωνιστές βήτα-2-αδρενεργικών υποδοχέων σε ασθενείς με ΧΑΠ αποδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη διπλή-τυφλή δοκιμή TRISTAN (Δοκιμή εισπνεόμενων στεροειδών και βήτα-αγωνιστών μακράς δράσης), η οποία περιελάμβανε 1465 ασθενείς. Στο πλαίσιο της συνδυαστικής θεραπείας (500 mcg FP + σαλμετερόλη 50 mcg 2 φορές την ημέρα), η συχνότητα παροξύνσεων της ΧΑΠ μειώθηκε κατά 25% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η συνδυαστική θεραπεία παρείχε ένα πιο έντονο αποτέλεσμα σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, στους οποίους στο οποίο ο αρχικός FEV1 ήταν μικρότερος από το 50% τουου

Η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην ΑΔ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα μέσα παράδοσης. , τι επηρεάζει την εναπόθεση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό. Η πνευμονική εναπόθεση φαρμάκων χρησιμοποιώντας διάφορα συστήματα χορήγησης κυμαίνεται από 4 έως 60% της χορηγούμενης δόσης. Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της πνευμονικής εναπόθεσης και της κλινικής επίδρασης του φαρμάκου. Οι εισπνευστήρες αερολύματος μετρημένων δόσεων (MDI), που εισήχθησαν στην κλινική πράξη το 1956, είναι οι πιο συνηθισμένες συσκευές εισπνοής. Όταν χρησιμοποιείτε MDIs, περίπου το 10-30% του φαρμάκου (εάν εισπνέεται χωρίς αποστάτη) εισέρχεται στους πνεύμονες και στη συνέχεια στη συστηματική κυκλοφορία. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου, το οποίο είναι περίπου 70 έως 80%, εναποτίθεται στο στόμα και στον λάρυγγα και καταπίνεται. Τα λάθη στη χρήση του MDI φτάνουν το 60%, οδηγούν σε ανεπαρκή χορήγηση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό και, ως εκ τούτου, μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ICS. Η χρήση αποστάτη επιτρέπει τη μείωση της κατανομής του φαρμάκου στην στοματική κοιλότητα έως και 10% και τη βελτιστοποίηση της πρόσληψης της δραστικής ουσίας στην αναπνευστική οδό, επειδή δεν απαιτεί απόλυτο συντονισμό των ενεργειών των ασθενών.

Όσο πιο σοβαρή είναι η ΒΑ σε έναν ασθενή, τόσο λιγότερο αποτελεσματική είναι η θεραπεία με συμβατικά δοσιμετρικά αερολύματα, αφού μόνο το 20-40% των ασθενών μπορεί να αναπαράγει σωστή τεχνικήεισπνοή κατά τη χρήση τους. Από αυτή την άποψη, πρόσφατα, δημιουργήθηκαν νέες συσκευές εισπνοής που δεν απαιτούν από τον ασθενή να συντονίζει τις κινήσεις κατά την εισπνοή. Σε αυτές τις συσκευές χορήγησης, η χορήγηση του φαρμάκου ενεργοποιείται με την εισπνοή του ασθενούς, αυτό είναι το λεγόμενο BOI (Breathe Operated Inhaler) - μια συσκευή εισπνοής που ενεργοποιείται με εισπνοή. Αυτά περιλαμβάνουν τη συσκευή εισπνοής Easi-Breath (εύκολη αναπνοή αεράκι). Επί του παρόντος, η Beklazon Eco Light Breath είναι εγγεγραμμένη στην Ουκρανία. Εισπνευστήρες ξηρής σκόνης (dipichaler (Flohal, Budekort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), νεφελοποιητές - συσκευές παροχής που εξασφαλίζουν τη βέλτιστη δόση ICS και μειώνουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες της θεραπείας. BUD, που χρησιμοποιείται μέσω Turbuhaler, έχει το ίδιο αποτέλεσμα, όπως μια διπλή δόση ECU σε μετρημένο αεροζόλ.

Η έγκαιρη έναρξη αντιφλεγμονώδους θεραπείας με ICS μειώνει τον κίνδυνο μη αναστρέψιμων αλλαγών στους αεραγωγούς και ανακουφίζει την πορεία του άσθματος. Η καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας ICS οδηγεί στη συνέχεια σε χαμηλότερα αποτελέσματα λειτουργικών δοκιμών (Απόδειξη Γ).

Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη START (Εισπνεόμενη Στεροειδής Θεραπεία ως Τακτική Θεραπεία στην Πρόωρη Μελέτη Άσθματος) έδειξε ότι όσο νωρίτερα ξεκινήσει η βασική θεραπεία για το BA ICS, τόσο πιο εύκολα εξελίσσεται η νόσος. Τα αποτελέσματα του START δημοσιεύθηκαν το 2003. Η αποτελεσματικότητα της πρώιμης θεραπείας για EUD επιβεβαιώθηκε από την αύξηση των δεικτών της λειτουργίας της εξωτερικής αναπνοής.

Η μακροχρόνια θεραπεία με ICS βελτιώνει ή ομαλοποιεί τη λειτουργία των πνευμόνων, μειώνει τις καθημερινές διακυμάνσεις στην αιχμή της εκπνευστικής ροής, την ανάγκη για βρογχοδιασταλτικά και GCS για συστηματική χρήση, μέχρι την πλήρη ακύρωσή τους. Επιπλέον, με παρατεταμένη χρήση φαρμάκων, η συχνότητα παροξύνσεων, νοσηλείας και θνησιμότητας των ασθενών μειώνεται.

Ηανεπιθύμητες ενέργειες του ICS ή ασφάλεια της θεραπείας

Παρά το γεγονός ότι το ICS έχει τοπική επίδραση στην αναπνευστική οδό, υπάρχουν αντικρουόμενες πληροφορίες σχετικά με την εκδήλωση ανεπιθύμητων συστημικών επιδράσεων (NE) του ICS, από την απουσία τους έως τις έντονες εκδηλώσεις που ενέχουν κίνδυνο για τους ασθενείς, ειδικά για τα παιδιά. Αυτά τα ΝΕ περιλαμβάνουν καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, επιδράσεις στο μεταβολισμό των οστών, μώλωπες και αραίωση του δέρματος, καντιντίαση στοματική κοιλότητα, ο σχηματισμός καταρράκτη.

Έχει αποδειχθεί πειστικά ότι η μακροχρόνια θεραπεία με ICS δεν οδηγεί σε ουσιαστική αλλαγήη δομή των οστών, δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων, την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος, δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης υποκαψικού καταρράκτη. Ωστόσο, εξακολουθούν να συζητούνται ερωτήσεις σχετικά με τον πιθανό αντίκτυπο του ICS στο ρυθμό γραμμικής ανάπτυξης των παιδιών και την κατάσταση του υποθαλαμικού-υπόφυσης-επινεφριδικού συστήματος (HPA).

Οι εκδηλώσεις συστημικών επιδράσεων καθορίζονται κυρίως από τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και εξαρτώνται από τη συνολική ποσότητα GCS που λαμβάνεται στη συστηματική κυκλοφορία (συστημική βιοδιαθεσιμότητα)και την αξία της εκκαθάρισης του GCS. Επομένως, ο κύριος παράγοντας που καθορίζει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ICS είναι η επιλεκτικότητα του φαρμάκου γιασε σχέση με την αναπνευστική οδό - η παρουσία υψηλώνκάποια τοπική αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα και χαμηλή συστηματική δραστηριότητα (Πίνακας 2).

πίνακας 2 ... Επιλεκτικότητα του ICS και συστημική δραστηριότητα του ICS

ICS	Τοπική δραστηριότητα	Συστημική δραστηριότητα	Αναλογία τοπικής / συστημικής δραστηριότητας
ΜΠΟΥΜΠΟΥΚΙ	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
ΓΡΙΠΗ	0,7	12,8	0,05
ΤΑΑ	0,3	5,8	0,05

Η ασφάλεια ICS καθορίζεται κυρίως απόη βιοδιαθεσιμότητά του από το γαστρεντερικό σωλήνα και είναι αντιστρόφως ανάλογη με αυτήν. ΠέΗ από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων ICS κυμαίνεται από λιγότερο από 1% έως 23%. Ας πάρουμεΗ αφαίρεση του αποστάτη και το ξέπλυμα του στόματος μετά από εισπνοή μειώνουν σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα.διαθεσιμότητα (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Β). Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι σχεδόν μηδενική για AF και 6-13% για EUD, και η εισπνοή βιοδιαθεσιμότητας του ICS είναικυμαίνεται από 20 (FP) έως 39% (FLU).

Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της εισπνοής και της από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας. Στο BDP, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 62%, η οποία είναι ελαφρώς υψηλότερη από εκείνη άλλων ICS.

Το ICS έχει γρήγορη κάθαρση, η τιμή του συμπίπτει περίπου με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις της συστηματικής ΒΑ. Μετά τη διέλευση από το ήπαρ, το ICS εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών, με εξαίρεση τον ενεργό μεταβολίτη του BDP-μπεκλομεθαζόνη 17-μονοπροπιονική (17-BMP) (περίπου 26%), και μόνο ένα μικρό μέρος ( από 23 % TAA σε λιγότερο από 1 % FP) - με τη μορφή ενός αμετάβλητου φαρμάκου. Το πρώτο πέρασμα από το ήπαρ αδρανοποιεί περίπου το 99% της AF και της MF, το 90% του BUD, το 80-90% του TAA και το 60-70% του BDP. Η υψηλή μεταβολική δραστηριότητα των νέων ICS (FP και MF, το κύριο κλάσμα που παρέχει τη συστηματική τους δραστηριότητα δεν υπερβαίνει το 20% της δόσης που λαμβάνεται (κατά κανόνα, που δεν υπερβαίνει τα 750-1000 μg / ημέρα)) μπορεί να εξηγήσει το καλύτερο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με άλλα ICS και η πιθανότητα ανάπτυξης κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών είναι εξαιρετικά χαμηλή και, εάν υπάρχουν, είναι συνήθως ήπιες και δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας.

Όλες οι αναφερόμενες συστημικές επιδράσεις του ICS είναι συνέπεια της ικανότητάς τους, ως αγωνιστές των υποδοχέων GCS, να επηρεάζουν την ορμονική ρύθμιση του HPA. Επομένως, οι ανησυχίες των γιατρών και των ασθενών που σχετίζονται με τη χρήση του ICS μπορούν να δικαιολογηθούν πλήρως. Ταυτόχρονα, ορισμένες μελέτες δεν έχουν καταδείξει σημαντική επίδραση του ICS στο HPA.

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει το MF, ένα νέο ICS με πολύ υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση, το οποίο στερείται βιοδιαθεσιμότητας. Στην Ουκρανία, αντιπροσωπεύεται μόνο από το ρινικό σπρέι Nazonex.

Ορισμένες τυπικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών δεν έχουν παρατηρηθεί ποτέ με τη χρήση κορτικοστεροειδών, όπως αυτές που σχετίζονται με τις ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες αυτής της κατηγορίας φαρμάκων ή με την ανάπτυξη υποκαψικού καταρράκτη.

Πίνακας 3. ΜΕσυγκριτικές μελέτες ICS, οι οποίες περιελάμβαναν τον προσδιορισμό του θεραπευτικού αποτελέσματοςΠρος τοΤκαι συστηματική δραστηριότητα βασισμένη στην αρχική δοκιμασία διέγερσης κορτιζόλης στον ορό ή ACTH.

Αριθμός ασθενών	ICS / ημερήσια δόση μg δύο φαρμάκων	Αποτελεσματικότητα (πρωινό PSV *)	Συστημική δραστηριότητα
672 ενήλικες	FP / 100, 200, 400, 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 ενήλικες	BDP / 1500 και BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - καμία επίδραση
398 παιδιά	BDP / 400 και FP / 200	FP> BDP	FP = BDP - καμία επίδραση
30 ενήλικες	BDP / 400 και BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - καμία επίδραση
28 ενήλικες	BDP / 1500 και BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 ενήλικες	BDP / 2000 και FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 ενήλικες	BDP / 1000 και FP / 500	FP = BDP	FP = BDP - καμία επίδραση
274 ενήλικες	BDP / 1500 και FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP - καμία επίδραση
261 ενήλικες	BDP / 400 και FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 ενήλικες	BUD / 1600 και FP / 1000.2000	FP 1000> BUD, FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000> BUD
134 ενήλικες	BDP / 1600 και FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 ενήλικες	BUD / 1600 και FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 παιδιά	BUD / 400 και FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 ενήλικες	TAA / 800 και FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 ενήλικες	FLU / 1000 και FP / 500	FP> FLU	FP = FLU
227 ενήλικες	BUD / 1200 και FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

Σημείωση: * PSV μέγιστη εκπνευστική παροχή

Εξάρτηση της συστημικής επίδρασης του ICS από τη δόσητο φάρμακο δεν είναι προφανές, τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντικρουόμενα (πίνακας 3). ΔενΠαρά τα ερωτήματα που προκύπτουν, οι κλινικές περιπτώσεις που παρουσιάζονται κάνουν κάποιον να σκεφτεί την ασφάλειακίνδυνος μακροχρόνιας θεραπείας με υψηλές δόσεις ICS. Υπάρχουν πιθανώς ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία με στεροειδή. Ραντεβούυψηλές δόσεις ICS σε τέτοια άτομα μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη συστηματική συστηματικήπαρενέργειες. Οι παράγοντες που καθορίζουν την υψηλή ευαισθησία του ασθενούς στο GCS είναι ακόμα άγνωστοι. Μπορεί κανείς να παρατηρήσει μόνο ότι ο αριθμός αυτώνοι ασθενείς είναι εξαιρετικά μικροί (4 περιγραφόμενα περιστατικά ανά16 εκατομμύρια ασθενείς / χρόνια χρήσης μόνοFP από το 1993).

Μεγαλύτερη ανησυχία είναι η δυνατότητα του ICS να επηρεάσει την ανάπτυξη των παιδιών, καθώς αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συνήθως για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η ανάπτυξη των παιδιών με ΒΑ που δεν λαμβάνουν GCS σε οποιαδήποτε μορφή μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, όπως: ταυτόχρονη ατοπία, σοβαρότητα άσθματος, φύλο και άλλα. Το παιδικό άσθμα είναι πιθανό να σχετίζεται με κάποια καθυστέρηση, αν και δεν οδηγεί σε μείωση της τελικής ανάπτυξης των ενηλίκων. Λόγω των πολλών παραγόντων που επηρεάζουν την ανάπτυξη των παιδιών με AD, μελέτες έχουν αφιερωθεί προκαλείται από την επίδραση του ICS ή των συστηματικών κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη,έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Οι τοπικές παρενέργειες του ICS περιλαμβάνουν: καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα, δυσφωνία, μερικές φορές βήχας που προκαλείται από ερεθισμό της ανώτερης αναπνευστικής οδού, παράδοξος βρογχόσπασμος.

Όταν λαμβάνετε χαμηλές δόσεις ICS, η συχνότητα εμφάνισης τοπικών παρενεργειών είναι χαμηλή. Έτσι, η στοματική καντιντίαση εμφανίζεται στο 5% των ασθενών που χρησιμοποιούν χαμηλές δόσεις ICS και σε έως και 34% των ασθενών που χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων. Δυσφωνία παρατηρείται στο 5-50% των ασθενών που χρησιμοποιούν ICS. η ανάπτυξή του σχετίζεται επίσης με υψηλότερες δόσεις φαρμάκων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όταν χρησιμοποιείτε ICS, μπορεί να αναπτυχθεί αντανακλαστικός βήχας. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος μπορεί να αναπτυχθεί ως απόκριση στη χορήγηση ICS, που πραγματοποιείται με τη βοήθεια του AIM. Στην κλινική πράξη, η λήψη βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων συχνά καλύπτει αυτό το είδος βρογχοσυστολής.

Έτσι, το ICS ήταν και παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας BA σε παιδιά και ενήλικες. Η ασφάλεια της μακροχρόνιας χρήσης χαμηλών και μεσαίων δόσεων ICS είναι αδιαμφισβήτητη. Η μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων ICS μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη συστηματικών επιδράσεων, οι σημαντικότερες από τις οποίες είναι η επιβράδυνση της ΚΑΡΠΑ στα παιδιά και η καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων.

Οι τελευταίες διεθνείς συστάσεις για τη θεραπεία του άσθματος σε ενήλικες και παιδιά προτείνουν τη συνταγογράφηση συνδυαστικής θεραπείας με ICS και μακράς δράσης βήτα-2 αγωνιστές σε όλες τις περιπτώσεις όταν η χρήση χαμηλών δόσεων ICS δεν παρέχει αποτέλεσμα. Η σκοπιμότητα αυτής της προσέγγισης επιβεβαιώνεται όχι μόνο από την περισσότερη υψηλής απόδοσηςαλλά και ένα καλύτερο προφίλ ασφαλείας.

Ο διορισμός υψηλών δόσεων ICS συνιστάται μόνο εάν η συνδυαστική θεραπεία είναι αναποτελεσματική. Πιθανώς, σε αυτή την περίπτωση, η απόφαση για τη χρήση υψηλών δόσεων ICS πρέπει να ληφθεί από πνευμονολόγο ή αλλεργιολόγο. Μετά την επίτευξη του κλινικού αποτελέσματος, συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης ICS στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Σε περίπτωση μακροχρόνιας θεραπείας του άσθματος με υψηλές δόσεις ICS, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί παρακολούθηση της ασφάλειας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει τη μέτρηση της ΚΑΡΠΑ στα παιδιά και τον προσδιορισμό του επιπέδου κορτιζόλης το πρωί.

Το κλειδί για την επιτυχή θεραπεία είναι η σχέση του ασθενούς με το γιατρό και η στάση του ασθενούς στη συμμόρφωση με τη θεραπεία.

Θυμηθείτε ότι αυτό είναι μια γενική ρύθμιση. Δεν αποκλείεται μια ατομική προσέγγιση στη θεραπεία ασθενών με ΒΑ, όταν ο γιατρός επιλέξει το φάρμακο, το σχήμα και τη δόση του ραντεβού του. Εάν ο γιατρός, βάσει των συστάσεων των συμφωνιών για τη διαχείριση του άσθματος, θα καθοδηγείται από τις γνώσεις του, τις υπάρχουσες πληροφορίες και προσωπική εμπειρίατότε η επιτυχία της θεραπείας είναι εγγυημένη.

μεγάλοITERATURE

1. Παγκόσμια στρατηγική για τη διαχείριση και την πρόληψη του άσθματος. Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος. Αναθεωρημένο 2005. Έκδοση NIH Αρ. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Κλινική εμπειρία με την προπιονική φλουτικαζόνη στο άσθμα: μια μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της συστημικής δραστηριότητας σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη και τη διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη στη μισή δόση μικρογραμμαρίων ή λιγότερο. Respir. Med. 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Πρώιμη παρέμβαση με βουδεσονίδη σε ήπιο επίμονο άσθμα: τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Οι κύριες διατάξεις της έκθεσης της ομάδας εμπειρογνωμόνων EPR-2: κορυφαίες κατευθύνσεις στη διάγνωση και τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος. Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος. Δημοσίευση NIH Ν 97-4051Α. Μάιος 1997 / Περ. εκδ. ΕΝΑ. Τσόι. Μ., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και την έκκριση της ιντερλευκίνης 4 και της ιντερλευκίνης 5 από αεροαλλεργικές ειδικές Τ-βοηθητικές κυτταρικές σειρές τύπου 2. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Η ανασταλτική επίδραση τοπικά ενεργών γλυκοκορτικοειδών στην παραγωγή γάμμα IL4, IL5 και ιντερφερόνης από καλλιεργημένα πρωτογενή κύτταρα CD4 + Τ. J. Allergy Clin. Immunol 1997, 100: 511-19.

7. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση αναφορά στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Respir med 1997; 91 (συμπληρωματικό Α): 22-28.

8. Johnson M. Φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. J Allergy Clin Immunol 1996, 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Χρόνιο άσθμα που αντιμετωπίζεται με αεροζόλ υδροκορτιζόνη. Lancet 1956: 807.

10. Η ερευνητική ομάδα του προγράμματος διαχείρισης παιδικού άσθματος. Μακροπρόθεσμες επιδράσεις της βουδεσονίδης ή της νεδοκρομίλης σε παιδιά με άσθμα // N. Engl. J.Med. - 2000. - Τόμος 343. - Σ. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Τόμος 343, Αρ. 5.-Σ.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Ασφάλεια εισπνεόμενων και ενδορινικών κορτικοστεροειδών: μαθήματα για τη νέα χιλιετία // Ασφάλεια φαρμάκων. - 2000. - Τόμος 23. - Σ. 11–33.

13. Σμολένοφ Ι.Β. Ασφάλεια εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών: νέες απαντήσεις σε παλιές ερωτήσεις // Ατμόσφαιρα. Πνευμονολογία και Αλλεργιολογία. 2002. Νο 3. - Γ. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Τυχαία, διπλή διόγκωση, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη προπιονικής φλουτικαζόνης σε ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές χρόνιες αποφρακτικές πνευμονοπάθειες: η δοκιμή ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Γλυκοκορτικοστεροειδή εισπνοής στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος // Πνευμονολογία. –1995. - Τόμος 5.- Σ. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Μια μετα-ανάλυση της επίδρασης των στοματικών και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Τόμος 93. - Σ. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Διάλυση, σύνδεση ιστών και κινητικές δεσμεύσεις υποδοχέων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Eur Respir J 1993; 6 (συμπληρωματικό 17): 584S.

18. Τσόι Α.Ν. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σύγχρονων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών // Πνευμονολογία. 1999. Νο. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρών οξέων βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός για παρατεταμένη κατακράτηση τοπικά εφαρμοζόμενου στεροειδούς στον ιστό των αεραγωγών // Drug.metabol. Απόρριψη. 1998; v. 26 Ν 7: 623-630.Α. Κ., Sjodin, Hallstrom G. Αναστρέψιμος σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων βουδεσονίδης, ένα γλυκοκορτικοειδές κατά του άσθματος, σε μικροσώματα ανθρώπινων πνευμόνων και ήπατος // Φάρμακο. Μεταβολικός. Απόρριψη. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Σχέση μεταξύ πνευμονικού ιστού και συγκεντρώσεων πλάσματος αίματος της εισπνεόμενης βουδεσονίδης // Biopharm Drug. Απόρριψη. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander Ε., Delander Ε. L., Jarkelid L. et al. Φαρμακολογική σημασία της αναστρέψιμης σύζευξης λιπαρών οξέων βουδεσονίδης σταδιακής σε κυτταρική σειρά αρουραίου in vitro // Am. J. Respir. Κύτταρο. Mol ΒίοΙ. 1998 · 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Η εναπόθεση της βουδεσονίδης από τον πνεύμονα από το Turbuhaler είναι διπλάσια από εκείνη ενός πιεσμένου μετρητή δοσολογίας-εισπνευστήρα p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια // Respir. Med. 1997; 91 (Συμπλήρωμα Α): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in astmma Scientific and Practical Review. Οξφόρδη, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Γαστρεντερική απορρόφηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης και μπεκλομεθαζόνης: έχει κάποια σημαντική συστηματική επίδραση; // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1995; 151 (αρ. 4 μέρος 2): Α. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Η συσκευή εισπνοής επηρεάζει την εναπόθεση των πνευμόνων και τη βρογχοδιασταλτική δράση της τερβουταλίνης // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Υψηλή δόση προπιονικής φλουτικαζόνης, 1 mg ημερησίως, έναντι προπιονικής φλουτικαζόνης, 2 mg ημερησίως ή βουδεσονίδης, 1,6 mg ημερησίως, σε ασθενείς με χρόνιο σοβαρό άσθμα // Eur. Respir. J. - 1995. - Τόμος 8 (4). - Σ. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Υψηλής δόσης εισπνεόμενα στεροειδή σε ασθματικούς: Μέτρια αύξηση της αποτελεσματικότητας και καταστολή του άξονα υποθαλαμικής υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) // Eur. Respir. J. -1994. - Τόμος 7. - Σ. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback Ε., Malo J. L., et al. Μελέτη δόσης προπιονικής φλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθενείς με μέτριο άσθμα // Θώρακος. - 1993. - Τόμος 104. - Σ. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη: απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητική και μεταβολισμός μετά από ενδοφλέβια, στοματική, ενδορινική και εισπνεόμενη χορήγηση σε άνθρωπο // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Τόμος 51. - Σ. 400-409.

30. Mollmann Η., Wagner Μ., Meibohm Β. Et al. Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική εξέλιξη προπιονικής φλουτικαζόνης μετά από εισπνεόμενη χορήγησηtion // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Τόμος 53.-Σ. 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και ανάπτυξη, Arch. Dis. Παιδί. –1992. - Τόμος 67 (6). - Σ. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα // Eur. J. Αλλεργία. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - Σελ.1-34

33. Thompson P. I. Παράδοση φαρμάκων στους μικρούς αεραγωγούς // Amer. J. Repir. Κριτ. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Ενημερωμένη ανασκόπηση των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του και θεραπευτική αποτελεσματικότητα στο άσθμα και τη ρινίτιδα // Φάρμακα. –1992. - v. 44. - Αρ. 3. - 375 - 407.

35. Calverley Ρ, Pauwels R, Vestibo J, et αϊ. Συνδυασμένη σαλμετερόλη και φλουτικαζόνη στη θεραπεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών στο άσθμα / Α.Μ. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. - 1998. - V. 157. - Σ. 184-187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη θεραπεία της φλεγμονής του βρογχικού άσθματος // Άσθμα και αλλεργία. - 2002. Αρ. 2. - Σ. 21 - 26.

38. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στον έλεγχο οξέων επιθέσεων άσθματος σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία στο τμήμα επειγόντων περιστατικών: ελεγχόμενη συγκριτική μελέτη με στοματική πρεδνιζολόνη / Β. Volovits, Β. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - Ν. 4. - Σ. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Μέσα για την παράδοση φαρμάκων στην αναπνευστική οδό στο βρογχικό άσθμα // Ρωσικά ιατρικά νέα. -2003. Αρ. 1. Σ. 15-21.

40. Nicklas RA. Παράδοξος βρογχόσπασμος που σχετίζεται με τη χρήση εισπνεόμενων βήτα αγωνιστών. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Άσθμα: Βασικοί μηχανισμοί και κλινική διαχείριση. Ed. P. J. Barnes. Λονδίνο 1992, σελ. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Σύγκριση δύο θεραπειών αεροζόλ κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης, διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης (1500 mcg / ημέρα) και βουδεσονίδης (1600 mcg / ημέρα), για χρόνιο άσθμα // Θώρακα. - 1986. - Τόμος 41. - Σ.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Συστηματικές επιδράσεις εισπνεόμενων στεροειδών υψηλής δόσης: σύγκριση διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και βουδεσονίδης σε υγιή άτομα // Θώρακας. - 1993.– Τόμος 48. - Σ. 967-973.

44. Ασφάλεια εισπνεόμενων και ενδορινικών κορτικοστεροειδών: μαθήματα για τη νέα χιλιετία // Ασφάλεια φαρμάκων. –2000. - Τόμος 23. - Σ. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Ανάπτυξη παιδιών πριν την εφηβεία με ήπιο άσθμα που αντιμετωπίζονται με εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη // Am. J.Respir. Κριτ. Care Med. - 1995. - Τόμος 151. - Σ. 1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Επίδραση της εισπνεόμενης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης στη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης-επινεφριδίων σε παιδιά με άσθμα // Παιδιατρική. - 1983. - Τόμος 72. - Σ. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Γλυκοκορτικοειδή και ανάπτυξη σε παιδιά με άσθμα // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Τόμος 6. - Σ. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Λειτουργία επινεφριδίου σε παιδιά σε θεραπεία με αεροζόλ στεροειδών υψηλής δόσης // Αλλεργία. - 1987. - Τόμος 42. - Σ. 541-544.

49. Priftis K., Milner A. D., Conway E., Honor J. W. Adrenal function in astmma // Arch. Dis. Παιδί. –1990. - Τόμος 65. - Σ. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Άσθμα ανάπτυξης και παιδικής ηλικίας // Αρχ. Dis. Παιδί. - 1986. - Τόμος 61 (11). - Σ. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Τόμος 85. - Σ. 652 - 657.

52. Prahl P. Καταστολή των επινεφριδίων μετά από θεραπεία με διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και βουδεσονίδη // Clin. Λήξη Αλλεργία. - 1991. - Τόμος 21.– Σ. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Ημερήσια έκκριση κορτιζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη σε παιδιά με άσθμα // J. Pediatr. –1991. - Τόμος 118. - Σ. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purpura και δερματική αραίωση που σχετίζεται με υψηλή δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών // BMJ. - 1990. Τόμος.300. - Σ. 1548-1551.